Tissue-specific insulin sensitivity in humans - with special reference to the liver

Abstract

The number of individuals affected by Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is increasing rapidly nearly everywhere in the world. Insulin resistance, which means reduced impact of insulin in its target tissues, especially in the liver, skeletal muscle and adipose tissue, is the defining hallmark of T2DM. Insulin resistance in these tissues manifests as impaired ability to take up glucose and fatty acids from blood after a meal, increased production of glucose and triglycerides into the blood circulation by the liver and increased release of free fatty acids into the blood by adipose tissue.

This thesis work focuses on studying insulin resistance using a cross-sectional cohort of a wide range of individuals of different ages and body mass index (BMI). P.Pro12Ala polymorphism of the PPARG gene reduces diabetes risk, and the aim of this study was to determine whether this variant affects liver insulin sensitivity. Further goals were to study associations between insulin sensitivity in different tissues and to develop inexpensive and fast models to identify muscle and whole-body insulin resistance. Moreover, possible benefits of resistance training to liver and adipose tissue insulin sensitivity among elderly women were evaluated.

It was found that overweight and obese carriers of the p.Pro12Ala polymorphism of the PPARG gene display higher insulin-stimulated liver glucose uptake when compared to carriers of the common p.Pro12Pro genotype. It was discovered that insulin resistance is more likely to be present simultaneously in skeletal muscle and adipose tissue than in the liver, and that insulin sensitivity is affected by obesity, sex and age. The developed regression models based on serum metabolomics for identifying whole-body and skeletal muscle insulin resistance correlated with insulin sensitivity better than the currently used fasting surrogate markers for insulin resistance. Moreover, it was revealed resistance training does not affect adipose tissue glucose uptake but instead improves insulin suppression of endogenous glucose production in elderly women and may thus prevent glucose levels rising too high after a meal.

In conclusion, this thesis work shows that genetic mutations can alter tissue insulin sensitivity, and insulin resistance tends to be simultaneously present in several tissues. The newly developed models for identifying insulin resistance may improve the possibility of finding persons at risk of diabetes and ultimately cardiovascular disease. In addition, resistance training is an effective tool for improving diabetes and cardiovascular disease risk factors.

Insuliinin vaikutus ihmisen kudoksissa – erityisesti maksassa

Tyypin 2 diabetes lisääntyy nopeasti lähes kaikkialla maailmassa. Tyypin 2 diabetekselle on tunnusomaista erityisesti lihaksessa, maksassa sekä rasvakudoksessa esiintyvä insuliiniresistenssi. Insuliiniresistenssi esiintyy näissä kudoksissa heikentyneenä kykynä ottaa sokeria ja rasvahappoja verenkierrosta aterian jälkeen. Lisäksi maksassa se esiintyy lisääntyneenä glukoosin ja triglyseridien tuottamisena ja rasvakudoksessa lisääntyneenä rasvahappojen erityksenä verenkiertoon.

Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin insuliiniresistenssin esiintymistä eri kudoksissa positroniemissiotomografiaa hyödyntäen kohortissa, jonka ikä- ja painoindeksijakauma on laaja. Työssä selvitettiin vaikuttaako diabetekselta suojaava PPARG-geenin p.Pro12Ala-alleeli maksan insuliiniherkkyyteen sekä kehitettiin yksinkertaisia malleja, joita voidaan hyödyntää koko kehon ja luurankolihaksen insuliiniresistenssin tunnistamisessa. Lisäksi tutkittiin voidaanko lihasvoimaharjoittelun avulla parantaa maksan ja rasvakudoksen insuliiniherkkyyttä iäkkäillä naisilla.

Insuliiniherkkyyden geneettistä taustaa selvitettäessä havaittiin maksan glukoosinkäyttökyvyn olevan suurempi ylipainoisilla ja lihavilla PPARG-geenin p.Pro12Ala-alleelin kantajilla verrattuna p.Pro12Pro-genotyyppiä kantaviin. Työssä havaittiin lisäksi, että insuliiniresistenssi esiintyy useammin yhtäaikaisesti luurankolihaksessa ja rasvakudoksessa kuin maksassa sekä todettiin lihavuuden, sukupuolen ja iän olevan insuliiniherkkyyteen vaikuttavia tekijöitä. Työssä koko kehon ja luurankolihaksen insuliiniherkkyyden mittaamiseksi luodut metabolomiikkaan perustuvat mallit ovat tarkempia, kuin tällä hetkellä suurissa kliinisissä tutkimuksissa käytössä olevat insuliiniherkkyyttä mittaavat epäsuorat indeksit. Lihasvoimaharjoittelua käsittelevässä työssä havaittiin, että harjoittelu ei vaikuta rasvakudoksen insuliiniherkkyyteen, mutta parantaa insuliinin kykyä vähentää maksan glukoosintuotantoa iäkkäillä naisilla, mikä puolestaan voi ehkäistä verensokerin kohoamista.

Tässä työssä osoitettiin, että p.Pro12Ala polymorfia parantaa maksan insuliiniherkkyyttä ja insuliiniresistenssi esiintyy usein useissa kudoksissa yhtäaikaisesti. Työssä kehitettiin lupaavia malleja insuliiniresistenssin tunnistamiseen, jotka saattavat auttaa löytämään henkilöitä, joilla on kohonnut riski tyypin 2 diabeteksen ja lopulta sydän- ja verenkiertosairauksien kehittymiseen. Lisäksi työssä näytettiin, kuinka tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä voidaan vähentää voimaharjoittelun avulla.