Innate and Adaptive Immunity in Orolabial Herpes Simplex

Abstract

Oral mucosa is a frequent site of primary herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection, whereas intraoral recurrent disease is very rare. Instead, reactivation from latency predominantly results in asymptomatic HSV shedding to saliva or recurrent labial herpes (RLH) with highly individual frequency. The current study aimed to elucidate the role of human oral innate and acquired immune mechanisms in modulation of HSV infection in orolabial region.

Saliva was found to neutralize HSV-1, and to protect cells from infection independently of salivary antibodies. Neutralization capacity was higher in saliva from asymptomatic HSV-seropositive individuals compared to subjects with history of RLH or seronegative controls. Neutralization was at least partially associated with salivary lactoferrin content. Further, lactoferrin and peroxidase-generated hypothiocyanite were found to either neutralize HSV-1 or interfere with HSV-1 replication, whereas lysozyme displayed no anti-HSV-1 activity. Lactoferrin was also shown to modulate HSV-1 infection by inhibiting keratinocyte proliferation. RLH susceptibility was further found to be associated with Th2 biased cytokine responses against HSV, and a higher level of anti- HSV-IgG with Th2 polarization, indicating lack of efficiency of humoral response in the control of HSV disease. In a three-dimensional cell culture, keratinocytes were found to support both lytic and nonproductive infection, suggesting HSV persistence in epithelial cells, and further emphasizing the importance of peripheral immune control of HSV.

These results suggest that certain innate salivary antimicrobial compounds and Th1 type cellular responses are critically important in protecting the host against HSV disease, implying possible applications in drug, vaccine and gene therapy design.

<b>Synnynnäinen ja hankittu immuniteetti suun alueen herpes Simplex virus –infektiossa</b>

Herpes simplex tyyppi 1 virus (HSV-1) aiheuttaa tavallisimmin suun alueen infektioita. Ensi-infektio saadaan yleensä suun limakalvon kautta, mutta reaktivaatiota seuraava infektio ilmenee vain harvoin suun sisällä. Tavallisimmin reaktivaatiosta on seurauksena joko viruksen oireeton eritys sylkeen tai huuliherpes, joiden ilmenemisessä on suuria yksilöllisiä vaihteluita. Tässä työssä on tutkittu synnynnäisen ja hankitun immuniteetin vaikutusta HSV:n suun alueen ilmentymiin.

Syljen havaittiin sekä neutraloivan HSV:ta, että suojaavan soluja infektiolta. Nämä tapahtumat olivat riippumattomia syljen vasta-aineista. Syljen HSV:ta neutraloiva vaikutus oli suurempi oireettomilla HSV-seropositiivisilla henkilöillä kuin henkilöillä, joilla ajoittain ilmenee huuliherpestä sekä seronegatiivisilla kontrolleilla. Neutralisaation tehokkuus oli ainakin osittain riippuvainen syljen laktoferriinipitoisuudesta. Syljen laktoferriini ja peroksidaasisysteemin tuottama hypotiosyanaatti lisäksi joko neutraloivat HSV:ta tai estivät sen lisääntymistä kohdesoluissa. Lysotsyymillä ei ollut vaikutusta infektion kulkuun. Laktoferriini vaikutti HSV-infektioon lisäksi hidastamalla keratinosyyttien jakautumista. Huuliherpestaipumukseen liittyi taipumus tuottaa Th2- tyypin sytokiinejä sekä korkea määrä Th2-tyypin HSV-IgG-vasta-aineita. Kerrostuneessa epiteelimallissa tehdyssä tutkimuksessa HSV aiheutti sekä lyyttisen että nonproduktiivisen infektion. Tämä viittaa HSV:n mahdolliseen kykyyn aiheuttaa persistoiva infektio myös keratinosyyteissä, jolloin perifeerinen HSV:n immuunikontrolli olisi vielä luultuakin tärkeämpi osa HSV-reaktivaation hallintaa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että syljen synnynnäiset puolustustekijät sekä Th1- tyypin immuunivaste suojelevat oireiselta perifeeriseltä HSV-infektiolta. Näitä tuloksia voidaan hyödyntää HSV:n lääkehoito-, rokote- ja geeniterapiasovelluksissa.