Regulation of Schwann cells and osteoclasts with an emphasis on NF1-deficient cells
Pennanen, Paula (2019-06-08)
Regulation of Schwann cells and osteoclasts with an emphasis on NF1-deficient cells
Pennanen, Paula
(08.06.2019)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2019052316790
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2019052316790
Tiivistelmä
TIIVISTELMÄ
Neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) on vallitsevasti periytyvä syöpätyypeille altistava oireyhtymä, jonka esiintyvyys on maailmanlaajuisesti 1/2000. NF1 sairauteen liittyy useita erilaisia kliinisiä löydöksiä. Neurofibroomat ovat NF1 sairauden keskeisimpiä tunnusmerkkejä, jotka sisältävät kahden eri genotyypin Schwannin soluja: osassa soluista on heterotsygoottinen NF1+/- genotyyppi, jossa toinen alleeli on toimiva, kun taas osalle soluista on tapahtunut toisenkin alleelin katoaminen NF1-/- . Neurofibroomilla on taipumus ilmestyä murrosiän aikana ja niiden koko sekä määrä kasvavat raskauden aikana. Kasvainten ajatellaan reagoivan hormoneihin. Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että erityisesti NF1-/- genotyypin Schwannin solut ovat erityisen herkkiä estradiolille, testosteronille ja koriongonadotropiinille.
Monitumaisten osteoklastien tehtävä on hajottaa luuta. Aktiinirenkaan muodostuminen on välttämätöntä luun hajotukselle. Aktiinin dynaaminen rakenne muuttuu nopeasti ja aktiinilla on useita rooleja solujen liikkumisesta solun tukirangan muodostumiseen. Osteoklastien aktiinirakenne muodostuu niin kutsutusta podosomivyöstä ja sen päällä olevasta löyhästä aktiini pilvestä. Väitöskirjassa tutkittiin STED- ja konfokaalimikroskopian avulla osteoklastien aktiinirakennetta. Tutkimuksessa havaittiin, että taipuisa ja haarautuva aktiinirakenne ulottui osteoklastin kasvualustalta solun yläosaan asti. Tutkimuksessa löydettiin mikrometrin kokoisia tunneleita kahden eri osteoklastin välillä, jotka kulkeutuivat yhdestä solusta toiseen.
Väitöskirjassa tutkittiin Ras/PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MEK1/2/ERK1/2, kalsiumPKC, and p38 signalointiteiden roolia osteoklastien erilaistumisessa. Useimpien signalointiteiden todettiin vähentävän osteoklastien erilaistumista sekä kontrolli että NF1-potilaiden soluilla. Tutkimuksessa havaittiin, että p38 signaloinnin estäminen lisäsi osteoklastien erilaistumista molemmilla tutkituilla solutyypeillä. Lisäksi havaittiin, että Ras-signaloinnin estäminen lisäsi kontrolli solujen määrää, kun taas NF1 potilaiden osteoklastien määrä väheni. Väitöskirjatutkimuksessa todettiin osteoklastien määrän korreloivan ERK1/2 fosforylaation kanssa, joka saattaa olla osteoklastien erilaistumisen avaintekijä. Tämän in vitro tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia soluja, jotka ovat osallisina NF1-sairauden patogeneesissä ja erityisesti sairauden keskeisimmissä tunnusmerkeissä. Näihin kuuluvat ihon neurofibroomat, jotka koostuvat suurelta osin Schwannin soluista sekä luuston leesiot, kuten osteoporoosi tai valenivelen muodostuminen, joissa osteoklasteilla on ilmeisesti merkittävä rooli.
Avainsanat: Neurofibromatoosi 1, Schwannin solu, osteoklasti, aktiini, signalointitie
Neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) on vallitsevasti periytyvä syöpätyypeille altistava oireyhtymä, jonka esiintyvyys on maailmanlaajuisesti 1/2000. NF1 sairauteen liittyy useita erilaisia kliinisiä löydöksiä. Neurofibroomat ovat NF1 sairauden keskeisimpiä tunnusmerkkejä, jotka sisältävät kahden eri genotyypin Schwannin soluja: osassa soluista on heterotsygoottinen NF1+/- genotyyppi, jossa toinen alleeli on toimiva, kun taas osalle soluista on tapahtunut toisenkin alleelin katoaminen NF1-/- . Neurofibroomilla on taipumus ilmestyä murrosiän aikana ja niiden koko sekä määrä kasvavat raskauden aikana. Kasvainten ajatellaan reagoivan hormoneihin. Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että erityisesti NF1-/- genotyypin Schwannin solut ovat erityisen herkkiä estradiolille, testosteronille ja koriongonadotropiinille.
Monitumaisten osteoklastien tehtävä on hajottaa luuta. Aktiinirenkaan muodostuminen on välttämätöntä luun hajotukselle. Aktiinin dynaaminen rakenne muuttuu nopeasti ja aktiinilla on useita rooleja solujen liikkumisesta solun tukirangan muodostumiseen. Osteoklastien aktiinirakenne muodostuu niin kutsutusta podosomivyöstä ja sen päällä olevasta löyhästä aktiini pilvestä. Väitöskirjassa tutkittiin STED- ja konfokaalimikroskopian avulla osteoklastien aktiinirakennetta. Tutkimuksessa havaittiin, että taipuisa ja haarautuva aktiinirakenne ulottui osteoklastin kasvualustalta solun yläosaan asti. Tutkimuksessa löydettiin mikrometrin kokoisia tunneleita kahden eri osteoklastin välillä, jotka kulkeutuivat yhdestä solusta toiseen.
Väitöskirjassa tutkittiin Ras/PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MEK1/2/ERK1/2, kalsiumPKC, and p38 signalointiteiden roolia osteoklastien erilaistumisessa. Useimpien signalointiteiden todettiin vähentävän osteoklastien erilaistumista sekä kontrolli että NF1-potilaiden soluilla. Tutkimuksessa havaittiin, että p38 signaloinnin estäminen lisäsi osteoklastien erilaistumista molemmilla tutkituilla solutyypeillä. Lisäksi havaittiin, että Ras-signaloinnin estäminen lisäsi kontrolli solujen määrää, kun taas NF1 potilaiden osteoklastien määrä väheni. Väitöskirjatutkimuksessa todettiin osteoklastien määrän korreloivan ERK1/2 fosforylaation kanssa, joka saattaa olla osteoklastien erilaistumisen avaintekijä. Tämän in vitro tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia soluja, jotka ovat osallisina NF1-sairauden patogeneesissä ja erityisesti sairauden keskeisimmissä tunnusmerkeissä. Näihin kuuluvat ihon neurofibroomat, jotka koostuvat suurelta osin Schwannin soluista sekä luuston leesiot, kuten osteoporoosi tai valenivelen muodostuminen, joissa osteoklasteilla on ilmeisesti merkittävä rooli.
Avainsanat: Neurofibromatoosi 1, Schwannin solu, osteoklasti, aktiini, signalointitie
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2771]