Novel PP2A biomarkers in cancer
Mäkelä, Eleonora (2021-04-09)
Novel PP2A biomarkers in cancer
Mäkelä, Eleonora
(09.04.2021)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-8393-3
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-8393-3
Tiivistelmä
Inhibition of tumor suppressor Protein Phosphatase 2A (PP2A) has been denoted as one of the minimal requirements for malignant transformation of a human cell. In cancer, PP2A activity is in the majority of cases inhibited by the overexpression of the endogenous PP2A inhibitor proteins (PAIPs), such as CIP2A, ARPP19, SET, PME-1 and TIPRL. In this thesis, PP2A inhibition by the PAIPs was elaborated in acute and chronic myeloid leukemias (AML and CML) and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Moreover, the ability of the PAIPs to act as clinically relevant cancer biomarkers was investigated.
In HNSCC, radiotherapy is a mainstay for treatment, and thus it would be clinically very relevant to identify markers that would predict the radiation resistance of HNSCC tumors. In this thesis, we identified CIP2A as a novel OCT4 target gene. CIP2A and OCT4 were also found to be involved in HNSCC radioresistance. Our data propose that analysis of HNSCC tumors for OCT4 or OCT4/CIP2A double positivity at HNSCC diagnosis could be used to predict the radiation resistance of HNSCC tumors. These same targets could be further utilized in radiosensitation.
Despite a great number of genetic studies conducted on myeloid leukemias, the mechanisms that promote leukemia disease relapse and progression are not fully understood. In this thesis, ARPP19 was identified as a novel predictive relapse biomarker in AML. In AML cells, ARPP19 depletion resulted in decreased cell viability and inhibition of CIP2A, MYC and CDK1 protein expression. In AML patient samples, ARPP19 mRNA expression followed the disease activity and was substantially lower at diagnosis in patients whose disease did not relapse during follow up. In addition, we discovered a novel CIP2A splicing variant NOCIVA that could act as a prognostic and predictive biomarker in AML and CML. The NOCIVA protein binds to PP2A-B56α, but whereas CIP2A mainly resides in the cytoplasm, NOCIVA translocated to the nucleus. AML and CML patient samples were found to overexpress NOCIVA mRNA. Elevated NOCIVA expression at diagnosis was identified as a biomarker of inferior overall survival in AML patients. High NOCIVA expression assessed at chronic phase CML diagnosis also associated with adverse event free survival exclusively in imatinib treated patients. Jotta ihmisen solu voi muuttua syöpäsoluksi, kasvunestäjäproteiini Proteiinifosfataasi 2A:n (PP2A) toiminta tulee olla estynyt. Useimmiten PP2A:n toiminta on syövissä estynyt PP2A-inhibiittoriproteiinien (PAIP), kuten CIP2A, ARPP19, SET, PME-1 ja TIPRL, yli-ilmentymisestä johtuen. Tässä väitöstutkimuksessa tutkittiin edellä mainittujen PAIP:n toimintaa akuutissa ja kroonisessa myeloidisessa leukemiassa (AML ja CML) sekä pään ja kaulan alueen syövässä (HNSCC, engl. head and neck squamous cell carcinoma). Samalla tarkasteltiin PAIP:n kykyä toimia syöpäbiomarkkereina kyseisissä syövissä.
HNSCC:n yksi tärkeimmistä hoitomuodoista on sädehoito. Biomarkkereita, jotka ennustavat HNSCC kasvaimen sädeherkkyyttä ja jotka voisivat toimia kohdemolekyyleinä lääkkeille kasvaimen sädeherkkyyden parantamisessa, etsitään yhä. Väitöskirjani osatyössä havaitsimme OCT4:n säätelevän CIP2A:n ilmentymistä HNSCC-soluissa ja osoitimme kyseisen säätelyn edesauttavan HNSCC-solujen säderesistenssin syntyä. Kyseisiä markkereita voitaisiin tulevaisuudessa käyttää HNSCC kasvainten säderesistenssi arvioimiseen ja sädeherkkyyden parantamiseen.
Genetiikkaa myeloidisten leukemioiden takana on tutkittu lähivuosina paljon, mutta mekanismeja, jotka edesauttavat leukemian kehitystä ja uusiutumista ei vielä täysin tunneta. Väitöskirjani toisessa osatyössä havaitsimme AML potilaan diagnoosihetken ARPP19-mRNA ilmentymistason ennustavan taudin uusiutumista. ARPP19-proteiinin osoitettiin säätelevän MYC, CDK1 ja CIP2A onkoproteiinien ilmentymistä ja edistävän AML-solujen elinkykyisyyttä. Lisäksi kolmannessa osatyössä löydettiin täysin uusi CIP2A-mRNA variantin (NOCIVA), joka muodostuu vaihtoehtoisella silmukoinnilla ja joka voisi toimia ennusteellisena biomarkkerina sekä AML:ssä että CML:ssä. NOCIVA-proteiini pystyy sitoutumaan PP2A-B56α, mutta toisin kuin CIP2A, se ilmentyy pääasiallisesti tumassa. Sekä AML että CML potilasnäytteissä NOCIVA oli yli-ilmentynyt. AML:ssä korkean NOCIVA ekspression havaittiin korreloivan potilaan huonon ennusteen kanssa ja CML:ssä korkea NOCIVA ekspressio assosioitui lyhyemmän event free survival:n kanssa vain potilailla, jotka oli hoidettu imatinibillä.
In HNSCC, radiotherapy is a mainstay for treatment, and thus it would be clinically very relevant to identify markers that would predict the radiation resistance of HNSCC tumors. In this thesis, we identified CIP2A as a novel OCT4 target gene. CIP2A and OCT4 were also found to be involved in HNSCC radioresistance. Our data propose that analysis of HNSCC tumors for OCT4 or OCT4/CIP2A double positivity at HNSCC diagnosis could be used to predict the radiation resistance of HNSCC tumors. These same targets could be further utilized in radiosensitation.
Despite a great number of genetic studies conducted on myeloid leukemias, the mechanisms that promote leukemia disease relapse and progression are not fully understood. In this thesis, ARPP19 was identified as a novel predictive relapse biomarker in AML. In AML cells, ARPP19 depletion resulted in decreased cell viability and inhibition of CIP2A, MYC and CDK1 protein expression. In AML patient samples, ARPP19 mRNA expression followed the disease activity and was substantially lower at diagnosis in patients whose disease did not relapse during follow up. In addition, we discovered a novel CIP2A splicing variant NOCIVA that could act as a prognostic and predictive biomarker in AML and CML. The NOCIVA protein binds to PP2A-B56α, but whereas CIP2A mainly resides in the cytoplasm, NOCIVA translocated to the nucleus. AML and CML patient samples were found to overexpress NOCIVA mRNA. Elevated NOCIVA expression at diagnosis was identified as a biomarker of inferior overall survival in AML patients. High NOCIVA expression assessed at chronic phase CML diagnosis also associated with adverse event free survival exclusively in imatinib treated patients.
HNSCC:n yksi tärkeimmistä hoitomuodoista on sädehoito. Biomarkkereita, jotka ennustavat HNSCC kasvaimen sädeherkkyyttä ja jotka voisivat toimia kohdemolekyyleinä lääkkeille kasvaimen sädeherkkyyden parantamisessa, etsitään yhä. Väitöskirjani osatyössä havaitsimme OCT4:n säätelevän CIP2A:n ilmentymistä HNSCC-soluissa ja osoitimme kyseisen säätelyn edesauttavan HNSCC-solujen säderesistenssin syntyä. Kyseisiä markkereita voitaisiin tulevaisuudessa käyttää HNSCC kasvainten säderesistenssi arvioimiseen ja sädeherkkyyden parantamiseen.
Genetiikkaa myeloidisten leukemioiden takana on tutkittu lähivuosina paljon, mutta mekanismeja, jotka edesauttavat leukemian kehitystä ja uusiutumista ei vielä täysin tunneta. Väitöskirjani toisessa osatyössä havaitsimme AML potilaan diagnoosihetken ARPP19-mRNA ilmentymistason ennustavan taudin uusiutumista. ARPP19-proteiinin osoitettiin säätelevän MYC, CDK1 ja CIP2A onkoproteiinien ilmentymistä ja edistävän AML-solujen elinkykyisyyttä. Lisäksi kolmannessa osatyössä löydettiin täysin uusi CIP2A-mRNA variantin (NOCIVA), joka muodostuu vaihtoehtoisella silmukoinnilla ja joka voisi toimia ennusteellisena biomarkkerina sekä AML:ssä että CML:ssä. NOCIVA-proteiini pystyy sitoutumaan PP2A-B56α, mutta toisin kuin CIP2A, se ilmentyy pääasiallisesti tumassa. Sekä AML että CML potilasnäytteissä NOCIVA oli yli-ilmentynyt. AML:ssä korkean NOCIVA ekspression havaittiin korreloivan potilaan huonon ennusteen kanssa ja CML:ssä korkea NOCIVA ekspressio assosioitui lyhyemmän event free survival:n kanssa vain potilailla, jotka oli hoidettu imatinibillä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2771]