Pim signaling in cancer - regulation of cell motility and metabolism

Abstract

Breast and prostate cancer belong to the top four most common cancers. Even though several effective therapy methods are available, cancer still remains one of the leading causes of death all over the world. PIM kinases have been reported to be upregulated in various cancers, and to promote tumorigenesis there. Furthermore, PIM kinases have become novel targets for anti-cancer drug development, especially because of their specific structure, which enables the design of selective inhibitors.

While the ability of PIM kinases to support cell survival is well known, only recently have the effects on cell motility raised interest. In addition, very little is known about the importance of PIM kinases in cell metabolism, which is often altered in cancer cells. This thesis focuses on studying the role of PIM kinases in prostate cancer cell motility and breast cancer cell metabolism as well as breast and prostate tumorigenesis.

PIM upregulation was shown to increase prostate cancer cell motility and tumor progression, while a novel PIM inhibitor DHPCC-9 decreased tumor size and the number of metastases in an orthotopic mouse model for prostate cancer. Similar results were also gained after culturing prostate cancer cells on a chicken embryo chorioallantoic membrane. Thereafter the study concentrated more precisely on the PIM-dependent signaling pathways. Interestingly, it was found that the formation of prostate cancer metastases seems to depend on PIM-mediated activation of the CXCR4/CXCL12 chemokine pathway as well as the NOTCH1 receptor intracellular domain. In addition, PIM kinases inactivate FOXP3 as well as GSK3B and support prostaglandin and integrin-mediated cell motility in prostate cancer. In breast cancer, cell energy metabolism depends on the interaction of PIM kinases with the NOTCH1 intracellular domain. NOTCH1 activation by PIM also promotes hormone-dependent breast tumor growth in the chorioallantoic membrane model.

Pim-kinaasit syövässä – solun liikkuvuuden ja aineenvaihdunnan säätely

Eturauhas- ja rintasyöpä kuuluvat yleisimpiin syöpätyyppeihin. Huolimatta useista tehokkaista syövänhoitokeinoista, syöpä on edelleenkin yksi johtavista kuolinsyistä maailmassa. PIM-kinaasien on havaittu ilmentyvän voimakkaasti useissa syöpätyypeissä ja edistävän sekä syövän syntyä että kehittymistä. PIM-kinaaseista on tullut myös mielenkiintoinen syöpälääkekehityksen kohde, mikä johtuu osittain siitä, että niiden rakenne mahdollistaa hyvin valikoivan PIM-kinaaseihin kohdistettavan lääkekehityksen.

PIM-kinaasien kyky edistää solun elinkykyä tunnetaan hyvin, kun taas vaikutukset solun liikkuvuuteen ovat heikosti tunnettuja. PIM-kinaasien vaikutuksista solun aineenvaihduntaan ei myöskään tiedetä paljon, vaikka aineenvaihdunnan muutokset ovatkin erittäin tärkeitä syövän etenemisen kannalta. Tässä työssä on tutkittu PIM-kinaasien vaikutuksia eturauhassyöpäsolujen liikkuvuuteen ja rintasyöpäsolujen aineenvaihduntaan sekä eturauhas- ja rintasyöpäkasvainten kehittymiseen.

PIM-kinaasien yli-ilmentämisen havaittiin edistävän eturauhassyöpäsolujen liikkuvuutta ja eturauhassyövän kehittymistä, kun taas PIM-inhibiittori DHPCC-9 hidasti kasvaimen kasvua ja vähensi etäpesäkkeiden määrää ortooppisessa eturauhassyöpämallissa hiirillä. Samankaltaisia tuloksia saatiin myös, kun eturauhassyöpäsoluja viljeltiin kanan alkiokalvolla. Näiden havaintojen jälkeen tutkimukset kohdennettiin PIM-kinaasien viestintäreitteihin. Tulokset viittaavat PIM-kinaasien edistävän eturauhassyöpäkasvainten kehittymistä CXCR4/ CXCL12-kemokiinivälitteisen signaalireitin sekä NOTCH1-reseptoriproteiinin aktivaation kautta. Osa PIM-kinaasien liikkuvuusvaikutuksista liittyi proteiinien FOXP3 ja GSK3B inaktivoimiseen sekä prostaglandiini- ja integriini-välitteiseen soluviestintään. Lisäksi havaittiin, että PIM-välitteinen NOTCH1-proteiinin aktivaatio säätelee rintasyöpäsolujen aineenvaihduntaa ja edistää hormoni-riippuvaista rintasyöpäkasvainten kasvua kanan alkiokalvomallissa.