Neural mechanisms of orofacial pain - effects of transcranial magnetic stimulation

Abstract

Neuropathic orofacial pain is challenging to treat. Limited knowledge of the underlying pain-syndrome-specific pathophysiology is one of the reasons for poor response to current pharmacotherapy. Patients with treatment-resistant neuropathic pain are susceptible to concomitant psychiatric and sleep disorders. Psychiatric disorders, sleep problems, and certain personality traits may, in turn, predispose to chronic pain. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a noninvasive neuromodulation technique that has been shown to alleviate neuropathic pain, but the mechanisms of its action and optimal treatment parameters are still unclear.

We investigated rTMS effects in healthy subjects and chronic neuropathic orofacial pain patients, and compared the analgesic efficacy of stimulation given to different cortical targets. We also evaluated the brain mechanisms involved in rTMS-induced analgesia, especially the dopamine-opioid system. The genetically determined function of the endogenous dopamine system was also investigated regarding thermal and pain perception.

We discovered that rTMS targeted to the right secondary somatosensory cortex (S2) alleviated neuropathic orofacial pain (Cohen’s d = 0.60). Pain intensity assessed in numerical rating scale was significantly lower after the S2 stimulation than after the stimulation of the primary somatosensory and motor cortex (S1/M1) (p = 0.007) or placebo (p = 0.019). The analgesic effect of stimulation of the S2 region was not mediated or predicted by comorbid psychiatric or sleep disorders. Orofacial pain patients had more psychiatric and sleep disorders than the general population and there were several associations between these comorbid disorders.

The variation caused by single nucleotide polymorphism 957C>T in dopamine receptor D2 (DRD2) gene had an effect on thermal perception and rTMS effects in healthy subjects. rTMS to S1 cortex increased heat pain detection thresholds only in subjects homozygous for the 957T allele (F = 3.78, p = 0.009), whose mean heat pain detection thresholds 6,24 were initially lower than those of 957C allele carriers (p < 0.05). The “pain sensitive” 957TT genotype was overrepresented (50% vs. 27% in general population, p = 0.019) in our unselected group of neuropathic pain patients.

In the positron emission tomography (PET) study on healthy subjects, lower μ-opioid receptor availability indicting activation of the endogenous opioid system, was seen in a brain network associated with pain processing after active S1/M1 rTMS compared to sham (p ≤ 0.0001).

Our results suggest that the brain dopamine-opioid system is important in the perception and modulation of pain, and in rTMS-induced analgesia. Genetic regulation of striatal DRD2 function may explain some of the individual differences in pain sensitivity and in risk for neuropathic pain.

Kasvokivun neuraaliset mekanismit - transkraniaalisen magneettistimulaation vaikutukset

Kroonisen neuropaattisen kasvokivun hoito on haasteellista. Neuropaattisen kasvokivun syitä ja sille altistavia tekijöitä ei vielä täysin tunneta, mikä vaikeuttaa tehokkaan hoidon löytämistä. Krooninen hoitoresistentti kipu voi altistaa mielialaongelmille ja univaikeuksille, jotka yhdessä tiettyjen persoonallisuuden piirteiden kanssa taas altistavat kivun pitkittymiselle. Repetitiivinen transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on kajoamaton neuromodulaatiomenetelmä, jonka on osoitettu lievittävän neuropaattista kipua. Magneettistimulaation tarkat vaikutusmekanismit ja parhaat hoitoprotokollat ovat kuitenkin vielä epäselviä.

Tässä tutkimuksessa selvitimme rTMS:n vaikutusmekanismeja terveillä vapaaehtoisilla ja kroonisesta neuropaattisesta kasvokivusta kärsivillä potilailla, sekä vertasimme eri aivoalueiden stimulaation vaikutuksia kipupotilaiden kipuun, mielialaan, uneen ja elämänlaatuun. Lisäksi selvitimme rTMS:n aivotason vaikutusmekanismeja, erityisesti aivojen dopamiini-opiodi järjestelmän osalta. Tutkimme myös aivojen sisäsyntyisen dopamiinijärjestelmän geneettisen säätelyn merkitystä kivun kokemisessa ja käsittelyssä sekä sen vaikutusta neuropaattisen kivun riskiin.

Totesimme, että oikealle sekundaariselle tuntoaivokuorelle (S2) suunnattu rTMS lievitti neuropaattista kasvokipua. Kivun voimakkuus mitattuna numeerisella arviointiasteikolla oli S2-seudun stimulaation jälkeen merkittävästi matalampi kuin primaarisen tuntoaivokuoren ja liikeaivokuoren (S1/M1) stimulaation (p = 0,007) tai lumestimulaation (p = 0,019) jälkeen. S2-seudun stimulaation hoitovaste oli riippumaton potilaiden mieliala- tai unihäiriöistä. Kasvokipupotilailla oli selvästi enemmän psykiatrisia sairauksia ja uniongelmia kuin väestössä yleensä, ja näiden rinnakkaissairauksien välillä oli riippuvaisuutta.

Dopamiini D2-reseptorin (DRD2) perinnöllisellä vaihtelulla oli vaikutusta terveiden koehenkilöiden kylmä-, lämpö- ja kiputuntokynnyksiin. S1-aivokuorelle annettu rTMS nosti kuumakipukynnyksiä vain 957T-genotyypin kantajilla (F = 3,78, p = 0,009), joiden 6,24 kuumakipukynnykset olivat lähtökohtaisesti matalammat kuin 957C-genotyypin kantajien (p < 0,05). Kivulle herkimmän TT-genotyypin kantajia oli enemmän kasvokipupotilaiden ryhmässä kuin väestössä yleensä (50% vs. 27%, p = 0,019).

Aivojen positroni-emissiotomografiatutkimuksessa (PET) todettiin, että lumehoitoon verrattuna S1/M1 rTMS laski μ-opioidireseptorien saatavuutta aivoalueilla jotka osallistuvat kiputuntemuksen käsittelyyn (p ≤ 0,000). Löydös viittaa rTMS:n aktivoivan aivojen sisäsyntyistä opioidijärjestelmää.

Tulostemme perusteella aivojen dopamiini-opioidisysteemi vaikuttaa kivun kokemiseen ja säätelyyn, sekä rTMS-hoidon tehoon. Tyvitumakkeiden DRD2-tiheyttä säätelevä geneettinen muuntelu saattaa osaltaan selittää yksilöiden välisiä eroja kipuherkkyydessä ja alttiudessa saada neuropaattinen kipu hermovaurion jälkeen.