Vascular adhesion protein-1, its ligands and role in cardiovascular disease prediction
Santalahti, Kristiina (2018-09-21)
Vascular adhesion protein-1, its ligands and role in cardiovascular disease prediction
Santalahti, Kristiina
(21.09.2018)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-7324-8
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-7324-8
Tiivistelmä
To study the pathogenesis and prevention of diseases, population studies in which hundreds of measurements are done from the same persons have a crucial role. A biomarker is any measurable characteristic that gives information on the biological state of the body. At its best a biomarker can predict future disease events. Cardiovascular diseases (CVDs) are chronic diseases in which one feature is harmful leukocyte trafficking.
In this thesis project, I studied vascular adhesion protein-1 (VAP-1), a molecule involved in leukocyte trafficking. I wanted to identify the ligands on the surface of leukocytes to which VAP-1 binds to and thus helps the leukocytes to migrate from blood to tissues. A soluble form of VAP-1 (sVAP-1) is present in the blood. To study sVAP-1 as a biomarker, I developed two different assays to measure the sVAP-1 levels in a high throughput way. This enabled the measurements of the sVAP-1 levels in two population cohorts and examine whether sVAP-1 associates with early phases of CVDs. Furthermore, I investigated the ability of sVAP-1 levels to predict future cardiovascular events in a Finnish population.
In this thesis, the first leukocyte ligands for VAP-1 were identified. Sialic acid binding Ig-like lectins Siglec-10 and Siglec-9 are expressed on different leukocytes and were able to bind to VAP-1. In addition, the sVAP-1 levels from nearly 5000 Finns were measured with the newly developed assays. The statistical analyses revealed that increased levels of serum sVAP-1 correlated with early manifestations of atherosclerosis. Additionally, sVAP-1 levels could predict future cardiovascular events and even improved the reclassification of patients to correct risk categories. Vaskulaarinen adheesioproteiini-1, sen ligandit ja rooli sydän- ja verisuonitautien ennustamisessa
Sydän- ja verisuonitaudit ovat suomalaisten kansantauteja. Näille sairauksille ominaista on häiriintynyt valkosoluliikenne. Näiden tautien kehittymisestä ja ennaltaehkäisystä saadaan tietoja kansallisilla väestötutkimuksilla, joissa ihmisestä voidaan mitata niin kutsuttaja biomarkkereita, jotka antavat tietoa elimistön tilasta. Parhaimmillaan biomarkkerit ennustavat tulevia tautitapahtumia vuosien päähän näytteenottohetkestä.
Tässä väitöskirjatyössä keskeisessä roolissa oli soluliikenteessä vaikuttava biomolekyyli, vaskulaarinen adheesioproteiini-1 (VAP-1). Työssä etsittiin valkosolujen pinnalla esiintyviä molekyylejä, ligandeja, joihin VAP-1 sitoutuu, ja näin auttaa valkosoluja siirtymään verestä kudoksiin. Lisäksi kahta veren liukoisen VAP-1:n määrää mittaavaa menetelmää kehitettiin väestötutkimuksiin sopivammaksi VAP-1:n biomarkkeri-roolin selvittämiseksi. Näillä highthroughput -menetelmillä oli tarkoitus selvittää assosioituuko VAP-1 sydän- ja verisuonitautien alkuvaiheisiin ja voidaanko VAP-1:n tasoilla ennustaa tulevia sydän- ja verisuonitautitapahtumia suomalaisessa väestössä.
Tutkimuksissa löysimme ensimmäiset valkosoluligandit VAP-1:lle. Siaalihappoihin sitoutuvat immunoglobuliini-tyyppiset lektiinit, Siglec-10 ja Siglec-9 ilmentyvät eri valkosolujen pinnalla ja sitoutuvat VAP-1:een. Kehittämiemme menetelmien avulla määritimme VAP-1-tasot lähes 5000:lta väestötutkimuksiin osallistuneelta suomalaiselta. VAP-1-tulosten tilastollinen analyysi muiden väestötutkimuksissa määritettyjen muuttujien ohella osoitti, että VAP-1-tasot korreloivat kaulavaltimon seinämäpaksuuden kanssa. Lisäksi VAP- 1-tasoilla pystyttiin selittämään tulevien sydäntautitapahtumien riskiä ja parantamaan tilastollisen ennustemallin uudelleenluokittelukykyä.
In this thesis project, I studied vascular adhesion protein-1 (VAP-1), a molecule involved in leukocyte trafficking. I wanted to identify the ligands on the surface of leukocytes to which VAP-1 binds to and thus helps the leukocytes to migrate from blood to tissues. A soluble form of VAP-1 (sVAP-1) is present in the blood. To study sVAP-1 as a biomarker, I developed two different assays to measure the sVAP-1 levels in a high throughput way. This enabled the measurements of the sVAP-1 levels in two population cohorts and examine whether sVAP-1 associates with early phases of CVDs. Furthermore, I investigated the ability of sVAP-1 levels to predict future cardiovascular events in a Finnish population.
In this thesis, the first leukocyte ligands for VAP-1 were identified. Sialic acid binding Ig-like lectins Siglec-10 and Siglec-9 are expressed on different leukocytes and were able to bind to VAP-1. In addition, the sVAP-1 levels from nearly 5000 Finns were measured with the newly developed assays. The statistical analyses revealed that increased levels of serum sVAP-1 correlated with early manifestations of atherosclerosis. Additionally, sVAP-1 levels could predict future cardiovascular events and even improved the reclassification of patients to correct risk categories.
Sydän- ja verisuonitaudit ovat suomalaisten kansantauteja. Näille sairauksille ominaista on häiriintynyt valkosoluliikenne. Näiden tautien kehittymisestä ja ennaltaehkäisystä saadaan tietoja kansallisilla väestötutkimuksilla, joissa ihmisestä voidaan mitata niin kutsuttaja biomarkkereita, jotka antavat tietoa elimistön tilasta. Parhaimmillaan biomarkkerit ennustavat tulevia tautitapahtumia vuosien päähän näytteenottohetkestä.
Tässä väitöskirjatyössä keskeisessä roolissa oli soluliikenteessä vaikuttava biomolekyyli, vaskulaarinen adheesioproteiini-1 (VAP-1). Työssä etsittiin valkosolujen pinnalla esiintyviä molekyylejä, ligandeja, joihin VAP-1 sitoutuu, ja näin auttaa valkosoluja siirtymään verestä kudoksiin. Lisäksi kahta veren liukoisen VAP-1:n määrää mittaavaa menetelmää kehitettiin väestötutkimuksiin sopivammaksi VAP-1:n biomarkkeri-roolin selvittämiseksi. Näillä highthroughput -menetelmillä oli tarkoitus selvittää assosioituuko VAP-1 sydän- ja verisuonitautien alkuvaiheisiin ja voidaanko VAP-1:n tasoilla ennustaa tulevia sydän- ja verisuonitautitapahtumia suomalaisessa väestössä.
Tutkimuksissa löysimme ensimmäiset valkosoluligandit VAP-1:lle. Siaalihappoihin sitoutuvat immunoglobuliini-tyyppiset lektiinit, Siglec-10 ja Siglec-9 ilmentyvät eri valkosolujen pinnalla ja sitoutuvat VAP-1:een. Kehittämiemme menetelmien avulla määritimme VAP-1-tasot lähes 5000:lta väestötutkimuksiin osallistuneelta suomalaiselta. VAP-1-tulosten tilastollinen analyysi muiden väestötutkimuksissa määritettyjen muuttujien ohella osoitti, että VAP-1-tasot korreloivat kaulavaltimon seinämäpaksuuden kanssa. Lisäksi VAP- 1-tasoilla pystyttiin selittämään tulevien sydäntautitapahtumien riskiä ja parantamaan tilastollisen ennustemallin uudelleenluokittelukykyä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2771]