Serum proteomics to detect early changes in type 1 diabetes and carotid atherosclerosis

Abstract

The detection of early markers is the key issue in predicting the outcome of inflammatory diseases such as type 1 diabetes and atherosclerosis. Whilst biochemical testing approaches have improved prediction of inflammatory diseases, validated biomarkers with better diagnostic specificities are still needed. Currently, majority of the disease-related proteomics studies have focused on their endpoints. The work presented in this thesis includes the first comprehensive proteomics analyses on serum samples collected from two unique Finnish longitudinal cohorts, namely The Diabetes Prediction and Prevention Project (DIPP) and The Cardiovascular Risk in Young Finns Study (YFS), to identify early markers associated with type 1 diabetes and carotid atherosclerosis.

Using mass spectrometry (MS)-based quantitative serum proteomics, profiling was carried out to the study temporal variation in pre-diabetic samples and early markers of plaque formation with the T1D and YFS cohorts, respectively. The analyses revealed consistent differences in the abundance of a number of proteins in subjects having an ongoing asymptomatic changes, several of which are functionally relevant to the disease process. Taken together, the discovered markers are candidates for further validation studies in an independent cohorts and may be used to characterize an increased risk, progression and early onset of these diseases.

Tyypin 1 diabeteksen ja ateroskleroosin kehittymiseen liittyvät varhaiset muutokset seerumiproteomissa

Yksi keskeinen haaste tulehduksellisten sairauksien, kuten tyypin 1 diabeteksen ja ateroskleroosin, ennustamisessa on varhaisten tautimarkkerien löytäminen. Vaikka erilaiset biokemialliset testit ovat jo parantaneet tulehdusperäisten sairauksien ennustamista, uusia tarkempia biomarkkereita tarvitaan edelleen. Tästä huolimatta monissa näiden alojen proteomiikkatöissä on nykyisin keskitytty sairastumishetken tutkimiseen. Tämän väitöskirjatyön aikana olemme tehneet laajamittaiset proteomiikka-analyysit seeruminäytteille, jotka on kerätty osana kahta ainutlaatuista suomalaista seurantatutkimusta: DIPP-tutkimusta (tyypin 1 diabeteksen ennustaminen ja ennaltaehkäisy) ja YFS-tutkimusta (sydän- ja verisuonitautien riski nuorilla suomalaisilla). Näissä tutkimuksissa seerumiproteomiikkaa hyödynnettiin ensimmistä kertaa varhaisten tyypin 1 diabetes- ja ateroskleroosimarkkerien etsimiseen.

Tutkimme tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen ja ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen liittyviä muutoksia seerumin proteomiprofiileissa massaspektrometriaan perustuvan kvantitatiivisen proteomiikan avulla. Nämä analyysit paljastivat johdonmukaisia eroja lukuisissa proteiineissa myöhemmin sairastuneiden oireettomien henkilöiden ja terveinä pysyneiden kontrollien välillä. Monet näistä proteiineista saattavat myös liittyä olennaisesti tautien kehittymiseen. Tutkimuksissamme löydetyt markkerit tarjoavat lähtökohdan tuleville validointitutkimuksille, ja niitä voitaisiin tulevaisuudessa käyttää yksilön kohonneen sairastumisriskin, taudin etenemisen sekä taudin varhaisen puhkeamisen kartoittamiseen.