Endogenous regulation of brown adipose tissue in humans

Abstract

Brown adipose tissue (BAT) is a functional and metabolically active tissue found in humans. Instead of storing energy like white adipose tissue (WAT), BAT dissipates energy in the form of heat in a process called thermogenesis. Enhanced BAT metabolism can increase metabolic rate and help regulate systemic glucose and lipid levels, hence stimulating BAT could provide a potential approach for the treatment and prevention of obesity, type 2 diabetes and metabolic disease in humans. It is well known that human BAT can be activated by cold exposure, and BAT function is also controlled by many endogenous factors, which currently are poorly understood. Pre-clinical studies have provided important insights about BAT regulation, but human studies are also essential to translate novel findings into innovative treatments for improving human health and metabolism.

The aim of this thesis was to investigate endogenous factors that regulate human BAT function by using positron emission tomography (PET). This work focused on three endogenous systems, thyroid hormones, the adenosinergic system, and the endocannabinoid system.

The results showed that thyroid hormones modulate human BAT function. Patients with hyperthyroidism exhibit increased metabolism of BAT, which can be restored to a normal level after treatment of the condition. This work showed for the first time in humans that adenosine A2A receptors and cannabinoid type 1 receptors regulate the cold-induced activation of BAT. Furthermore, overweight subjects have blunted cold activation of BAT and impaired regulation of the endocannabinoid system. These endogenous mechanisms of BAT regulation provide potential new therapeutic targets for human BAT activation and management of obesity.

Ihmisen ruskean rasvan endogeeninen säätely

Ihmisellä on elimistössään aineenvaihdunnallisesti aktiivista ruskeaa rasvaa.Toisin kuin energiaa varastoiva valkoinen rasva, ruskea rasva aktivoituu kylmässä ympäristössä ja kuluttaa energiaa lämmön muodossa. Aktiivinen ruskea rasva lisää perusaineenvaihduntaa ja voi parantaa elimistön sokeri- ja rasva-arvoja. Ruskean rasvan toimintaa voitaisiinkin hyödyntää lihavuuden ja sen oheissairauksien kuten tyypin 2 diabeteksen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Kudoksen toiminnan säätelyyn osallistuvat useat tekijät, joita tunnetaan vielä huonosti. Koe-eläimillä tehdyt tutkimukset ovat tuottaneet paljon tietoa ruskean rasvan säätelystä, mutta alalla tarvitaan myös tutkimuksia ihmisillä, jotta innovatiiviset löydökset voidaan soveltaa ihmisen terveyden ja aineenvaihdunnan parantamiseksi.

Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia positroniemissiotomografiaa eli PETkuvantamista käyttäen elimistön endogeenisiä eli sisäisiä tekijöitä, jotka säätelevät ruskean rasvan toimintaa. Tutkimuksessa tarkasteltiin kolmea endogeenistä säätelytekijää: kilpirauhashormoneita, adenosiinijärjestelmää ja endokannabinoidijärjestelmää. Tulokset osoittavat että kilpirauhashormonit säätelevät ruskean rasvan toimintaa. Kudoksen aktiivisuus oli lisääntynyttä potilailla, joilla oli diagnosoitu kilpirauhasen liikatoiminta, ja aktiivisuus palautui terveiden verrokkien tasolle liikatoiminnan hoidon jälkeen. Lisäksi todettiin ensimmäistä kertaa ihmisillä, että adenosiini A2A-reseptorit sekä tyypin 1 kannabinoidireseptorit (CB1-reseptorit) säätelevät ruskean rasvan toimintaa kylmäaltistuksen aikana. Ruskean rasvan toiminta on heikentynyttä ylipainoisilla tutkittavilla ja heillä endokannabinoidijärjestelmän säätely on häiriintynyttä. Näitä endogeenisiä säätelymekanismeja voitaisiin hyödyntää uusien ruskean rasvan toimintaa lisäävien lääkkeiden kehittämiseksi ja tulevaisuudessa lihavuuden hoitoon.