Long non-coding RNAs in cutaneous squamous cell carcinoma

Abstract

Long-term exposure to the sun UV-radiation is the leading cause for the development of skin cancer. Keratinocyte-derived cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is the most common metastatic skin cancer and its incidence is increasing globally. Although the most frequent mutational targets in cSCC development have been characterized, a comprehensive understanding of the molecular events in cSCC pathogenesis remains incomplete.

There is an obvious need for clinically useful prognostic biomarkers and therapeutic targets for recurrent and metastatic cSCCs. Long non-coding RNAs (lncRNAs) are a largely uncharacterized group of regulatory RNAs involved in various biological processes and their role in cancer progression is emerging. However, their role in cSCC is largely unknown. The main objective of this thesis was to investigate lncRNAs in order to identify new biomarkers for progression of cSCC and characterize novel therapeutic targets for recurrent and metastatic cSCC.

In this study two tumorigenic lncRNAs in cSCC were identified, and based on their expression and function and with the permission of the HUGO Gene Nomenclature Committee they were named PICSAR and PRECSIT. They are specifically upregulated in cSCC cells in culture and in vivo and they contribute to cSCC progression by distinct mechanisms. PICSAR promotes cSCC cell growth by activating ERK1/2 via suppression of DUSP6 expression. Furthermore, PICSAR regulates adhesion and migration of cSCC cells by regulating integrin expression. PRECSIT expression in cSCC cells was shown to be regulated by the p53 pathway. Additionally, PRECSIT was found to regulate invasion of cSCC cells by regulating STAT3 signaling and expression of MMP-1, MMP-13, MMP-13, and MMP-10.

In conclusion, lncRNAs PICSAR and PRECSIT may serve as novel biomarkers and putative therapeutic targets in cSCC.

Jatkuva altistuminen auringon UV-säteilylle on suurin syy ihon levyepiteelisyövän (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) kehittymiseen. Se on yleisin metastaattinen ihosyöpä maailmanlaajuisesti ja syöpätapausten määrä on kasvussa. Useita cSCC:n kehittymiseen liittyviä DNA-mutaatioita on tunnistettu, mutta kokonaisvaltainen käsitys syövän kehittymisen aikana tapahtuvista molekulaarisista muutoksista on yhä selvittämättä. Uusia merkkiaineita tarvitaan, jotta voitaisiin paremmin tunnistaa kehittyykö varhaisen vaiheen syöpä aggressiiviseksi metastasoivaksi syöväksi. Pitkät eikoodaavat RNA:t (long non-coding RNA, lncRNA) ovat varsin tuntematon ryhmä molekyylejä, joiden merkitystä syövässä on tutkittu laajalti, mutta niiden yhteyttä cSCC:hen ei juurikaan tunneta. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli löytää ja karakterisoida lncRNA:ita, joita voitaisiin käyttää merkkiaineina nopeasti etenevän tai leviävän cSCC:n havaitsemisessa sekä uusien hoitomuotojen kehittämisessä. Tässä työssä havaittiin kaksi lncRNA:ta, jotka liittyvät cSCC:n kehittymiseen. Tutkimustulosten perusteella sekä ihmisen perimän kansainvälistä kartoitus- ja sekvensointihanketta johtavan organisaation nimeämiskomitean luvalla ne nimettiin PICSAR:iksi ja PRECSIT:iksi. Niiden ilmentyminen on koholla cSCC:ssä ja ne vaikuttavat cSCC:n kehittymiseen eri mekanismeilla. PICSAR edistää syövän kasvua aktivoimalla ERK1/2 kinaasia DUSP6:n kautta. Lisäksi se säätelee solujen kiinnittymistä ja liikkumista vaikuttamalla integriini-solureseptorien ilmentymiseen. PRECSIT:in ilmentymistä säädellään p53-signalointireitin kautta. PRECSIT säätelee cSCC-solujen invaasiota STAT3-signalointireitin välityksellä vaikuttamalla MMP-1, MMP-3, MMP-10 ja MMP-13 geenien ilmentymiseen. PICSAR ja PRECSIT voisivat toimia uusina merkkiaineina syövän diagnostiikassa ja uusien hoitomuotojen kehittämisessä cSCC:lle.