Preclinical evaluation of novel radiopharmaceuticals for positron emission tomography imaging of animal models of multiple sclerosis

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is the most common autoimmune disease of central nervous system (CNS) that causes chronic neurological impairment and clinical disability. Neuroinflammation is a major element in MS pathology and is present throughout the disease course contributing to clinical symptoms and irreversible neuronal damage. Magnetic resonance imaging (MRI) is the preferred imaging modality to diagnose MS. However, traditional clinical diagnosis tools are not accurate for comprehensive pathological assessment or short-term treatment evaluation. Therefore, new medical imaging methods are needed for better understanding of the disease process.

The goal of this work was to evaluate novel vascular adhesion protein-1 (VAP-1) and folate receptor (FR) targeted radiotracers and compare them with translocator protein 18-kDa (TSPO) targeted radiotracer for positron emission tomography (PET) using rat models of MS. PET studies were performed using 68Ga-DOTA-Siglec-9, 18F-FOL, 68Ga-FOL and 11C-PBR28 radioligands to assess their ability to monitor neuroinflammation, disease progression and efficacy of therapies. MRI, histology, immunofluorescence and immunohistochemistry were performed to validate novel findings and to support PET data.

VAP-1-targeting 68Ga-DOTA-Siglec-9 was able to visualize acute neuroinflammatory lesions ex vivo, but lacked the sensitivity to detect treatment effect and early MS-like lesions. FR-targeting 18F-FOL could also visualize the lesions and, most importantly, was able to outperform 11C-PBR28 by differentiating between acute and chronic lesions. 68Ga-FOL was not sensitive enough to detect treatment effect or lesion progression although it could visualize the MS-like lesions. In conclusion, FR targeting radioligands provide more specificity to PET imaging of MS-like lesions. FR is a potential target for in vivo imaging and development of therapies for MS patients.

Uusien positroniemissiotomografia kuvantamisen radiolääkeaineiden prekliininen arviointi MS-taudin eläinmalleilla

Multippeliskleroosi eli MS-tauti on yleisin keskushermoston autoimmunisairaus, joka aiheuttaa kroonisia neurologisia toimintahäiriöitä ja kliinistä toimintakyvyn alenemaa. Tulehdus on merkittävä osatekijä MS-taudissa ja esiintyy koko taudin ajan vaikuttaen kliiniseen oirekuvaan ja pysyvään hermosolujen rappeutumiseen. Magneettikuvaus on ensisijainen kuvantamismenetelmä MS-taudin diagnostiikassa. Perinteiset kliiniset diagnosointimenetelmät eivät kuitenkaan ole tarpeeksi tarkkoja kokonaisvaltaisen diagnoosin tai lyhyen ajan hoitovasteen arvioinnissa. Siksi uusia lääketieteellisiä kuvantamismenetelmiä tarvitaan ymmärtääksemme paremmin MStaudin kulkua.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida uusien verisuonen pinnan tartuntamolekyyli-1:een (VAP-1), ja folaattireseptoriin (FR) kohdentuvien radioaktiivisten PET merkkiaineiden käyttökelpoisuutta verrattuna 18-kDa:n translokaatio proteiiniin (TSPO) kohdentuvaan merkkiaineeseen MS-taudin rottamalleissa. PET tutkimukset tehtiin 68Ga-DOTA-Siglec-9, 18F-FOL, 68Ga-FOL ja 11C-PBR28 merkkiaineilla, jotta voitaisiin arvioida näiden merkkiaineiden kykyä seurata tulehdusreaktiota, taudin etenemistä ja lääkehoitojen vastetta. Magneettikuvausta, histologiaa, immunofluoresenssia ja immunohistokemiaa käytettiin uusien löydösten validointiin ja PET löydösten tukemiseen.

VAP-1:een kohdentuva 68Ga-DOTA-Siglec-9 pystyi havaitsemaan akuutin vaiheen tulehdukselliset leesiot, mutta ei lääkkeen hoitovastetta tai uusia MS-taudin kaltaisia leesioita. FR:iin kohdentuva 18F-FOL kykeni myös havaitsemaan leesioita ja ennen kaikkea onnistui erottamaan akuutin ja kroonisen vaiheen leesiot toisistaan paremmin kuin 11C-PBR28. Myös 68Ga-FOL havaitsi leesioita, mutta ei osoittanut lääkehoidon vastetta tai leesioiden etenemistä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että FR:iin kohdentuvat merkkiaineet tarjoavat lisää spesifisyyttä MS-taudin kaltaisten leesioiden PET-kuvantamiseen. FR on lupaava kohde sekä MS-taudin in vivo kuvantamiselle että lääkehoitojen kehittämiselle.