HLA-A*24 and B*39 alleles in type 1 diabetes risk

Abstract

Type 1 diabetes is an autoimmune disease, and it is one of the most common chronic diseases of childhood. An asymptomatic pre-diabetes period preceding the clinical onset is characterized by autoantibodies against pancreatic islet antigens in the peripheral blood. The major genetic contribution comes from the highly polymorphic Human Leukocyte Antigen (HLA) genes, of which the HLA class II (DR-DQ) genes confer the strongest effect, while others, such as the HLA class I, comprise a minor effect. This thesis focused on the association of specific HLA class I alleles with type 1 diabetes risk and with diabetes-associated autoimmunity. This was established by utilizing two large datasets: nuclear families from The Finnish Pediatric Diabetes Register (FPDR) and a follow-up cohort collected in the framework of The Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention (DIPP) study.

The results from the FPDR showed that the HLA-A*24, B*39:01 and B*39:06 alleles were associated with type 1 diabetes, but the risk was restricted to specific HLA-DR-DQ haplotypes. The results from the DIPP cohort elaborated that the HLA class I effect was pinpointed to the pre-diabetes phase characterized by multiple autoantibodies. The presence of HLA-A*24 or B*39:01 allele was associated with faster progression to disease onset. No effect was detected with early stages of autoimmunity specified by the first appearance of autoantibodies indicating that class I variants are not involved in the triggering events initiating the autoimmune reaction but affect the later stages of the ongoing autoimmune process. Supporting this, the A*24 allele was associated with steeper decline of first-phase insulin response in children with multiple autoantibodies whereas no effect was observed in children with one or zero autoantibodies.

This thesis highlights the heterogeneous etiology of type 1 diabetes with multiple pathways to the same clinical disease. The results also emphasized population differences in type 1 diabetes risk with the HLA-B*39:01 effect being characteristic to the Finnish population whilst the effect seem to be absent in many other parts of the world.

HLA-A*24 ja B*39 alleelien vaikutus tyypin 1 diabeteksen riskiin

Tyypin 1 diabetes on autoimmuunisairaus, joka on yksi yleisimpiä lapsuusiän kroonisia sairauksia. Ennen kliinistä diabetesta tautia edeltää oireeton esidiabetes, jonka aikana perifeeriseen verenkiertoon ilmaantuu autovasta-aineita haiman saarekesoluja vastaan. Tärkein genettinen vaikutus on hyvin polymorfisella Human Leukocyte Antigen (HLA) -geenialueella, jonka luokan II (DR-DQ) geeneillä on selkeästi voimakkain vaikutus, kun taas toisilla, kuten luokan I varianteilla, vaikutus on vähäisempi. Tässä väitöskirjassa keskityttiin tiettyjen HLA luokan I varianttien vaikutukseen tyypin 1 diabeteksen sairastumisriskiin sekä siihen liittyvän autoimmuunireaktion eri vaiheisiin. Työssä hyödynnettiin kahta suurta data-aineistoa: Suomen pediatrisen diabetesrekisterin ydinperheaineistoa sekä Suomen tyypin 1 diabeteksen ennustamista ja ehkäisyä (DIPP) tutkivan projektin puitteissa kerättyä seurantakohorttia.

Diabetesrekisterin tulokset osoittivat, että HLA-A*24, B*39:01 ja B*39:06 alleelit assosioituivat tyypin 1 diabetekseen, mutta vaikutus oli rajoittunut tiettyihin HLA-DR-DQ haplotyyppeihin. DIPP-kohortin tulokset osoittivat luokan I varianttien vaikutuksen kohdistuvan esidiabeteksen vaiheeseen, jolle on tunnusomaista useiden autovasta-aineiden läsnäolo. HLA-A*24 tai B*39:01 alleelin läsnäolo liittyi nopeampaan tautiprogressioon henkilöillä, joilla oli useita autovasta-aineita. Vaikutusta ei havaittu autoimmuunireaktion varhaisissa vaiheissa kun autovasta-aineiden ilmentyminen alkaa. Tämä viittaa siihen, että HLA luokan I variantit eivät osallistu autoimmuunireaktion laukaisevaan tapahtumaan, vaan vaikuttavat sen sijaan käynnissa olevan autoimmuuniprosessin myöhäisempiin vaiheisiin. HLA-A*24 alleelilla havaittiin myös yhteys alenevaan ensivaiheen insuliinivasteeseen henkilöillä, joilla oli useita autovasta-aineita.

Nämä tulokset tukevat ajatusta tyypin 1 diabeteksen heterogeenisesta etiologiasta. Tulokset viittaavat myös populaatioeroihin tyypin 1 dabeteksen perinnöllisen riskin suhteen. Esimerkiksi HLA-B*39:01 alleelilla näyttää olevan huomattavasti suurempi riskivaikutus suomalaisessa väestössä kuin useissa muissa populaatioissa.