Imaging of neuroinflammation in multiple sclerosis brain : a positron emission tomography and diffusion tensor imaging study
Tuisku, Jouni (2021-06-11)
Imaging of neuroinflammation in multiple sclerosis brain : a positron emission tomography and diffusion tensor imaging study
(11.06.2021)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-8485-5
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-8485-5
Tiivistelmä
ABSTRACT
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, where the immune system attacks the protective myelin sheet surrounding the nerve cell axons, causing neuroinflammation and neurodegeneration. In this thesis, molecular and microstructural brain changes were evaluated in MS patients using diffusion tensor imaging (DTI) and positron emission tomography (PET) with translocator protein (TSPO) binding radioligand. In MS, TSPO is expressed mainly in activated microglia and therefore TSPO is considered as a marker of inflammation. The aim of this thesis was to evaluate the association between TSPO PET radioligand uptake and DTI macroparameters, as well as their association to clinical disability, in normal appearing white matter (NAWM). Moreover, the aim was to study if the individual physiological properties including age, body mass index (BMI) and sex have influence on the observed variability, which has been reported in previous clinical PET studies.
The results showed that increased TSPO uptake in NAWM was associated with altered NAWM DTI macroparameters, their regional correspondence was consistent, and they both were associated with advanced clinical disability. Increased age was associated with higher TSPO uptake in NAWM and in thalamus of MS patients, whereas in healthy control subjects, higher age was associated with higher cortical TSPO uptake. However, a multicenter data analysis of healthy volunteers revealed that higher age was associated with higher cortical and subcortical TSPO uptake only in male subjects. Additionally, higher TSPO uptake was associated with lower BMI, and females showed higher TSPO uptake compared to males.
The results demonstrate that PET and DTI can be used as complementary imaging modalities in clinical MS studies. TSPO levels may be associated with age, BMI and sex suggesting that they can be confounding factors in clinical designs. Subtle microglial activation may be initially related to normal ageing but is accentuated following neuroinflammation. ’
KEYWORDS: [11C](R)-PK11195, [11C]PBR28, ageing, body mass index, BMI, DTI, microglia, multiple sclerosis, PET, sex, TSPO TIIVISTELMÄ
Multippeliskleroosi (MS-tauti) on keskushermoston autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää hermosoluja suojaavaa myeliiniä vastaan aiheuttaen tulehdusreaktiota ja hermosolujen rappeutumista. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin MS-tautiin liittyviä aivojen molekulaarisia ja rakenteellisia muutoksia käyttämällä diffuusiotensorikuvantamista (DTI) ja positroniemissiotomografiaa (PET) translokaattoriproteiiniin (TSPO) sitoutuvalla merkkiaineella. MS-taudissa TSPO esiintyy pääosin aktivoituneissa mikroglia-soluissa ja siksi sitä pidetään tulehdusreaktion markkerina. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida TSPO-sitoutumisen yhteyttä DTI-kuvantamisen makroparametreihin ja kummankin yhteyttä kliinisiin mittaustuloksiin. Koska aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu runsaasti yksilöllistä vaihtelua TSPO-sitoutumisessa, oli tavoitteena tarkastella yksilöllisten fysiologisten tekijöiden, kuten iän, painoindeksin ja sukupuolen yhteyttä TSPO-sitoutumiseen.
Tulosten mukaan kohonnut TSPO-sitoutuminen terveessä valkeassa aineessa (NAWM) oli yhteydessä muuttuneisiin DTI-makroparametreihin, alueellinen vastaavuus oli yhtenevää ja kummankin menetelmän tulokset olivat yhteydessä kliinisiin mittaustuloksiin. Ikääntyminen oli yhteydessä kohonneeseen TSPO-sitou-tumiseen NAWM:ssa ja talamuksissa MS-potilailla, kun taas terveillä koehenkilöillä ikääntyminen oli yhteydessä korkeampaan kortikaaliseen TSPO-sitoutumiseen. Laajempi monikeskustutkimus osoitti kuitenkin, että ikääntyminen oli yhteydessä korkeampaan kortikaaliseen ja subkortikaaliseen TSPO-sitoutumiseen vain miehillä. Lisäksi korkeampi TSPO-sitoutuminen oli yhteydessä matalampaan painoindeksiin ja naisilla TSPO-sitoutuminen oli korkeampaa miehiin verrattuna.
Tulokset osoittavat, että PET- ja DTI-kuvantaminen ovat toisiaan täydentäviä menetelmiä MS-taudin kuvantamisessa. Ikä, painoindeksi ja sukupuoli voivat olla sekoittavia tekijöitä kliinisissä TSPO-tutkimuksissa. TSPO-sitoutuminen liittyy normaaliin ikääntymiseen, mutta se korostuu tulehdusreaktion yhteydessä.
AVAINSANAT: [11C](R)-PK11195, [11C]PBR28, DTI, ikääntyminen, mikroglia, MS-tauti, PET, painoindeksi, sukupuoli, TSPO
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, where the immune system attacks the protective myelin sheet surrounding the nerve cell axons, causing neuroinflammation and neurodegeneration. In this thesis, molecular and microstructural brain changes were evaluated in MS patients using diffusion tensor imaging (DTI) and positron emission tomography (PET) with translocator protein (TSPO) binding radioligand. In MS, TSPO is expressed mainly in activated microglia and therefore TSPO is considered as a marker of inflammation. The aim of this thesis was to evaluate the association between TSPO PET radioligand uptake and DTI macroparameters, as well as their association to clinical disability, in normal appearing white matter (NAWM). Moreover, the aim was to study if the individual physiological properties including age, body mass index (BMI) and sex have influence on the observed variability, which has been reported in previous clinical PET studies.
The results showed that increased TSPO uptake in NAWM was associated with altered NAWM DTI macroparameters, their regional correspondence was consistent, and they both were associated with advanced clinical disability. Increased age was associated with higher TSPO uptake in NAWM and in thalamus of MS patients, whereas in healthy control subjects, higher age was associated with higher cortical TSPO uptake. However, a multicenter data analysis of healthy volunteers revealed that higher age was associated with higher cortical and subcortical TSPO uptake only in male subjects. Additionally, higher TSPO uptake was associated with lower BMI, and females showed higher TSPO uptake compared to males.
The results demonstrate that PET and DTI can be used as complementary imaging modalities in clinical MS studies. TSPO levels may be associated with age, BMI and sex suggesting that they can be confounding factors in clinical designs. Subtle microglial activation may be initially related to normal ageing but is accentuated following neuroinflammation. ’
KEYWORDS: [11C](R)-PK11195, [11C]PBR28, ageing, body mass index, BMI, DTI, microglia, multiple sclerosis, PET, sex, TSPO
Multippeliskleroosi (MS-tauti) on keskushermoston autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää hermosoluja suojaavaa myeliiniä vastaan aiheuttaen tulehdusreaktiota ja hermosolujen rappeutumista. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin MS-tautiin liittyviä aivojen molekulaarisia ja rakenteellisia muutoksia käyttämällä diffuusiotensorikuvantamista (DTI) ja positroniemissiotomografiaa (PET) translokaattoriproteiiniin (TSPO) sitoutuvalla merkkiaineella. MS-taudissa TSPO esiintyy pääosin aktivoituneissa mikroglia-soluissa ja siksi sitä pidetään tulehdusreaktion markkerina. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida TSPO-sitoutumisen yhteyttä DTI-kuvantamisen makroparametreihin ja kummankin yhteyttä kliinisiin mittaustuloksiin. Koska aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu runsaasti yksilöllistä vaihtelua TSPO-sitoutumisessa, oli tavoitteena tarkastella yksilöllisten fysiologisten tekijöiden, kuten iän, painoindeksin ja sukupuolen yhteyttä TSPO-sitoutumiseen.
Tulosten mukaan kohonnut TSPO-sitoutuminen terveessä valkeassa aineessa (NAWM) oli yhteydessä muuttuneisiin DTI-makroparametreihin, alueellinen vastaavuus oli yhtenevää ja kummankin menetelmän tulokset olivat yhteydessä kliinisiin mittaustuloksiin. Ikääntyminen oli yhteydessä kohonneeseen TSPO-sitou-tumiseen NAWM:ssa ja talamuksissa MS-potilailla, kun taas terveillä koehenkilöillä ikääntyminen oli yhteydessä korkeampaan kortikaaliseen TSPO-sitoutumiseen. Laajempi monikeskustutkimus osoitti kuitenkin, että ikääntyminen oli yhteydessä korkeampaan kortikaaliseen ja subkortikaaliseen TSPO-sitoutumiseen vain miehillä. Lisäksi korkeampi TSPO-sitoutuminen oli yhteydessä matalampaan painoindeksiin ja naisilla TSPO-sitoutuminen oli korkeampaa miehiin verrattuna.
Tulokset osoittavat, että PET- ja DTI-kuvantaminen ovat toisiaan täydentäviä menetelmiä MS-taudin kuvantamisessa. Ikä, painoindeksi ja sukupuoli voivat olla sekoittavia tekijöitä kliinisissä TSPO-tutkimuksissa. TSPO-sitoutuminen liittyy normaaliin ikääntymiseen, mutta se korostuu tulehdusreaktion yhteydessä.
AVAINSANAT: [11C](R)-PK11195, [11C]PBR28, DTI, ikääntyminen, mikroglia, MS-tauti, PET, painoindeksi, sukupuoli, TSPO
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2824]