Metabolic effects of the gastrointestinal hormone secretin with focus on brown adipose tissue

Abstract

In recent years, brown adipose tissue (BAT) has been of interest in metabolic research, because its activity is associated with reduced cardiovascular risk, insulin resistance and obesity. Since cardiovascular disease accounts for the greatest cause of death globally, new treatments and methods of prevention are needed. BAT can burn fat instead of storing it, but it is likely that energy dissipation alone does not explain its health benefits. Meal induced BAT thermogenesis has recently been shown in humans, but its regulators and significance have never been pursued in detail. Since some gastric hormones have already shown both cardioprotective and appetite suppressing effects, they provide an interesting target for further studies.

Secretin is the oldest known hormone and belongs to a family of gastrointestinal peptides, secreted during feeding. The aim of this thesis was to study the metabolic effects of secretin beyond its well-known pancreatic exocrine stimulation. Mouse models were first implemented by collaborators at the Technical University of Munich to investigate the potential of using secretin to activate BAT thermogenesis and induce satiation. A placebo-controlled crossover study was then conducted at the Turku PET Centre with healthy male volunteers to study BAT activation, but also the broader pleiotropic effects of secretin. Tissue metabolic activity was quantified with positron emission tomography, using a fluoride labelled glucose tracer. Appetite was studied with functional magnetic resonance imaging.

Mouse models showed that secretin directly activates BAT thermogenesis through binding to the secretin receptor and that BAT thermogenesis in turn suppresses appetite. This novel satiation stimulating gut – BAT – brain axis was then shown in this thesis work to also translate to humans. Furthermore, myocardial glucose uptake was increased by secretin in humans. Previous studies have shown increased cardiac output by secretin and this thesis supports an inotropic effect. All in all, these results indicate that further clinical trials on secretin are warranted, as it could have potential applications in weight control and both preventing and treating heart disease.

<b>Ruoansulatushormoni sekretiinin aineenvaihdunnalliset vaikutukset. Painopiste ruskeassa rasvakudoksessa.</b>

Ruskea rasva on herättänyt kiinnostusta viime vuosina, koska sen aktiivisuuden on osoitettu olevan yhteydessä insuliiniherkkyyteen, normaaliin painoon ja pienentyneeseen sydän- ja verisuonitauti riskiin. Näistä viimeinen on suurin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Ruskea rasva polttaa rasvaa sen varastoimisen sijaan, mutta todennäköisesti sen terveysedut eivät johdu ainoastaan lisääntyneestä energiankulutuksesta. Ruokailu aktivoi ruskeaa rasvaa, mutta ilmiön säätelyä ja merkitystä ei ole aiemmin selvitetty tarkasti. Ruoansulatushormonit muodostavat mielenkiintoisen tutkimuskohteen ruskean rasvan aktivoimisen suhteen, koska osalla niistä tiedetään olevan sydäntä suojaavia ja ruokahalua vähentäviä vaikutuksia.

Sekretiini on vanhin tunnettu hormoni. Sitä erittyy verenkiertoon ruokaillessa ja se aktivoi haiman eksokriinistä eritystä. Tässä väitöskirjassa tutkittiin sekretiinin muita mahdollisia aineenvaihdunnallisia vaikutuksia. Sen vaikutus ruskean rasvan aktivaatioon ja ruokahaluun selvitettiin ensin hiirimalleilla Münchenin teknillisessä yliopistossa, jonka jälkeen Turun PET-keskuksessa toteutettiin lumekontrolloitu, tapaus-ristikkäistutkimus terveillä miehillä. Kudosten aineenvaihduntaa tutkittiin fluorileimatulla glukoosimerkkiaineella ja positroniemissiotomografialla. Ruokahalua tutkittiin funktionaalisella magneettikuvantamisella.

Hiirimallilla osoitettiin, että sekretiini aktivoi suoraan ruskean rasvan lämmöntuotantoa sitoutumalla sekretiinireseptoriin, mikä puolestaan johti ruokahalun vähenemiseen. Tämä uusi ruokahalua säätelevä mekanismi osoitettiin myös ihmisillä. Sen lisäksi sekretiini lisäsi ihmisillä sydämen glukoosin soluunottoa. Aikaisemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että sekretiini lisää sydämen minuuttitilavuutta, joten väitöstyö vahvistaa, että sekretiinillä on inotrooppinen vaikutus. Tulokset osoittavat, että sekretiiniä tulisi tutkia kliinisesti laajemmin, sillä se voisi auttaa painonhallinnassa, sekä estää ja hoitaa sydänsairauksia.