Wnt signaling in the regulation of bone and cartilage metabolism

Abstract

Bone is a dynamic organ that is remodeled in a continuous cycle of bone formation by osteoblasts and bone resorption by osteoclasts. Extensive studies have revealed that bone remodeling can be modulated by multiple signaling pathways. Wnt ligands are a family of 19 lipid-modified glycoproteins that play essential roles during development, homeostasis and in cancer. The current evidence indicates that Wnt signaling pathway is also a central pathway for regulating skeletal development.

Our group and others recently reported that heterozygous or homozygous mutations in Wnt1 gene in human cause early-onset osteoporosis or osteogenesis imperfecta, respectively. This thesis investigates the role of Wnt1 and its molecular mechanisms in regulating bone and cartilage development. In vivo, the mesenchymal cell derived Wnt1 is a key regulator of bone metabolism affecting both trabecular and cortical bone compartments. Moreover, Wnt1 has a dual function to induce osteoblast differentiation and activity as well as to suppress osteoclast differentiation. In adult mice, osteoblastic Wnt1 regulates diaphyseal cortical bone mass and cortical thickness by regulating periosteal bone formation. Furthermore, Wnt1 deficiency in mesenchymal progenitors in mice does not lead to defective phenotype of growth plate or articular cartilage, while results in low subchondral bone mass. Mechanistically, Wnt1 functions in osteoblast and osteoclast in a juxtacrine manner, requiring physical contact between the source and its target cells.

These novel data significantly contribute to our understanding of the role of Wnt1 in regulating bone and cartilage metabolism. Furthermore, our data identifies Wnt1 as a potential target for the treatment of musculoskeletal diseases.

<b>Wnt-signalointi luun ja ruston aineenvaihdunnan säätelijänä</b>

Luu on dynaaminen kudos, jota muokataan jatkuvasti luuta muodostavien osteoblastien ja luuta hajottavien osteoklastien toimesta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että useat erilaiset molekyylitason signalointireitit säätelevät luun aineenvaihduntaa. Wnt-ligandit, joita on kaikkiaan 19, kuuluvat lipidimuokattujen glykoproteiinien perheeseen. Niillä on oleellinen merkitys kudosten kehityksen ja toiminnan säätelyssä sekä syövän synnyssä. Nykytietämyksen mukaan Wntsignalointireitti säätelee keskeisesti myös luuston kehitystä.

Tutkimusryhmämme julkaisi vastikään yhdessä muiden tutkijoiden kanssa uutta tietoa siitä, miten Wnt1-geenin mutaatiot voivat aiheuttaa varhain kehittyvän osteoporoosin tai osteogenesis imperfecta -luustosairauden. Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli tutkia Wnt1:n ja siihen liittyvien solu- ja molekyylitason mekanismien osuutta luun ja ruston kehityksessä. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että mesenkymaalisesta linjasta peräisin oleva Wnt1 on luun aineenvaihdunnan keskeinen säätelijä, joka vaikuttaa sekä hohka- että kuoriluuhun. Wnt1 vaikuttaa sekä luuta muodostaviin osteoblasteihin lisäämällä niiden erilaistumista ja toimintaa, että luuta hajottavin osteoklasteihin estämällä niiden erilaistumista. Aikuisilla hiirillä tehdyissä kokeissa havaittiin, että osteoblasteista peräisin oleva Wnt1 säätelee luun varsiosan kuoriluun massaa ja paksuutta vaikuttamalla periosteaaliseen luunmuodostukseen. Vaikka Wnt1:n puute hiirten mesenkymaalisissa esiastesoluissa ei johtanut muutoksiin rustoisessa kasvulevyssä tai nivelrustossa, se vähensi ruston alaisen luun massaa. Soluviljelykokeita käyttäen havaittiin, että Wnt1 toimii osteoblastien ja osteoklastien välisessä viestinnässä jukstakriinisesti eli vaatii kontaktin Wnt1:ä erittävän solun ja Wnt1:n kohdesolun välillä.

Väitöstutkimuksessa saavutettiin uusia, kiinnostavia tuloksia, joiden avulla ymmärrämme paremmin Wnt1:n merkitystä luun ja ruston aineenvaihdunnassa. Tutkimustulosten perusteella Wnt1 voisi olla myös mahdollinen kohdemolekyyli lääkekehityksessä etsittäessä uusia hoitomuotoja tuki- ja liikuntaelinsairauksiin.