Phenotype-, comorbidity-, and treatment-related prognostic factors in Parkinson’s disease

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is mainly a late-life neurodegenerative movement disorder.The prevalence of PD is increasing rapidly in the world. It is typically associated with an early and progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. However, it also affects several other neurotransmitter systems making it a multisystem progressive disease. The clinical presentation of PD is variable with respect to both motor and non-motor symptoms. As the cardinal motor signs (rest tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability) appear in a patient, substantial damage of dopaminergic neurons has already occurred. In turn, some of the nonmotor symptoms, such as constipation, psychiatric problems and sleep problems, may occur several years before motor symptoms in the prodromal phase of PD.

PD is a progressive disorder that is associated with increased mortality. Although current pharmacotherapies and device-aided therapies of PD induce clear effects on the quality of life, there is a lack of evidence of which treatments could alter the course of the disease. This thesis investigated patient characteristic-, comorbidity-, and treatment-related prognostic factors of PD patients.

The results demonstrated improved survival of Finnish male PD patients in recent years without a similar change in female PD patients. This will further increase the male-to-female ratio in PD prevalence. The results also showed that a previously diagnosed hyperdopaminergic schizophrenia spectrum disorder increases the risk of hypodopaminergic PD later in life. In line with previous evidence, we observed that psychosis/hallucination-, cognition-, and constipation-related problems in the early course of PD are related to worse survival of PD patients. Moreover, we found a possible novel link between pain in the prediagnostic period of PD and mortality within the first five years after diagnosis. Furthermore, the results demonstrated that the outcome of deep brain stimulation (DBS) treatment in monogenic PD patients depends on the mutated gene. The outcome of DBS seems to be excellent in patients with LRRK2 p.G2019S mutations and good in patients with PRKN mutations whereas it appears less favourable in patients with LRRK2 p.R1441G mutations. Moreover, marked progression of cognitive and neuropsychiatric symptoms in PD patients with SNCA, GBA and LRRK2 p.T2013S mutations may diminish the overall benefit of DBS in these monogenic PD patients.

<b>Ilmiasuun, yhteissairastavuuteen ja hoitoon liittyvät ennusteelliset tekijät Parkinsonin taudissa</b>

Parkinsonin tauti on pääasiassa myöhemmällä iällä ilmaantuva neurodegeneratiivinen liikehäiriö, joka on nopeimmin yleistyvä neurologinen sairaus maailmassa. Parkinsonin taudissa keskiaivojen mustatumakkeen dopaminergiset hermosolut tuhoutuvat. Tauti aiheuttaa muutoksia muissakin välittäjäainejärjestelmissä, joten sitä voidaan pitää etenevänä systeemisairautena. Parkinsonin taudin kliininen oirekuva koostuu motoristen ja ei-motoristen oireiden kokonaisuudesta. Mustatumakkeen dopaminergisissä hermosoluissa on todettavissa jo merkittävä vaurio, kun potilaalle ilmaantuu motorisia oireita. Joitakin ei-motorisia oireita, kuten ummetusta ja unihäiriöitä, voi kuitenkin ilmaantua useita vuosia aiemmin niin sanotussa Parkinsonin taudin prodromaalivaiheessa.

Parkinsonin tauti on etenevä sairaus, johon liittyy lisääntynyt kuolleisuus terveisiin verrokkihenkilöihin nähden. Nykyisten lääke- ja laitehoitojen avulla saadaan vaikutettua positiivisesti potilaiden elämänlaatuun, mutta taudin etenemistä hidastavaa tai pysäyttävää hoitomuotoa ei ole vielä saatavilla. Tässä väitöskirjassa tutkittiin potilaiden ilmiasuun, yhteissairastavuuteen ja hoitoon liittyviä ennusteellisia tekijöitä Parkinsonin taudissa.

Tulokset osoittivat, että Suomessa diagnosoitujen Parkinson-potilaiden elinajanennuste on kasvanut miehillä naisia enemmän, mikä tulee kasvattamaan jo nyt yliedustettua miesten osuutta Parkinson-potilaissa. Tulokset osoittivat myös, että potilaalla aiemmin diagnosoitu hyperdopaminerginen skitsofrenia lisää myöhemmin kehittyvän hypodopaminergisen Parkinsonin taudin riskiä. Aiempia tutkimustuloksia vastaten havaitsimme taudin alkuvaiheessa esiintyvien psykoosi-, kognitio- ja ummetusoireiden liittyvän huonompaan ennusteeseen Parkinsonin taudissa. Lisäksi havaitsimme ennen diagnoosia esiintyvän kipuoireiston mahdollisen yhteyden korkeampaan kuolleisuuteen viiden vuoden sisällä Parkinsondiagnoosin asettamisesta. Tulokset osoittivat myös, että syväaivostimulaation vaste perinnöllisessä Parkinsonin taudissa riippuu taudinaiheuttajamutaatiosta. Hoitovaste vaikuttaa olevan erinomainen potilailla, joilla on LRRK2-geenin p.G2019S-mutaatio tai PRKN-geenin mutaatio mutta huono potilailla, joilla on LRRK2-geenin p.R1441G-mutaatio. Kognitiivisten ja neuropsykiatristen oireiden merkittävä eteneminen voi heikentää syväaivostimulaation vastetta potilailla, joilla on LRRK2-geenin p.T2013S-mutaatio tai SNCA- tai GBA-geenien mutaatio.