Role of cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A in the regulation of T-cell response

Abstract

T helper (Th) cell subsets with distinct functions are a critical component of the adaptive immune system. Th17 cells secrete interleukin 17 (IL-17) and provide host defense against pathogens. However, dysregulated Th17 response plays an essential role in the development of several autoimmune and inflammatory pathologies. Cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A) modulates protein phosphatase 2A (PP2A) activity in cancer cells and neurological disorders. Accordingly, it is a promising target for therapy. However, to exploit the therapeutic potential of CIP2A, a better understanding of the physiological functions of CIP2A in immune cells is required. The doctoral thesis investigated CIP2A functions in regulating CD4+ T-cell activation and differentiation, particularly Th17 cells.

The study showed that T-cell activation induces CIP2A, and its absence hampers T-cell activation. In Th17 cells, CIP2A depletion enhances IL17A expression and STAT3 phosphorylation. The transcriptome analysis showed CIP2A siRNA silencing upregulates many Th17-specific genes. The STAT3 interactome indicated CIP2A controls acylglycerol kinase (AGK) interaction with STAT3 and therefore modulates STAT3 phosphorylation and IL17A expression in Th17 cells. Furthermore, we performed the CIP2A protein interactome in Th17 cells. In addition to the CIP2A known interactor PP2A, we identified many novel protein interactions of CIP2A. For the first time, we identified CIP2A interaction with protein phosphatase PP1. Moreover, the study suggested the role of CIP2A in many pathways. Hence, this thesis provides an insight into CIP2A’s functions in immune cell regulation.

<b>CIP2A:n vaikutus T-solujen vasteen säätelyssä</b>

T-auttajasolujen (Th-solujen) alatyypit ovat keskeisiä adaptiivisen immuunijärjestelmän toiminnalle. Interleukiini-17-proteiinia (IL-17) tuottavat tyypin 17 auttaja T-lymfosyytit (Th17-solut) suojaavat elimistöä patogeeneiltä. Th17-solujen toiminnan häiriöt vaikuttavat useiden autoimmuunisairauksien ja tulehduksellisten tautien kehittymiseen. CIP2A-proteiini säätelee PP2A-molekyylin aktiivisuutta syöpäsoluissa ja on potentiaalinen syöpäterapian kohde. CIP2A-proteiinin terapeuttisen potentiaalin hyödyntäminen edellyttää CIP2A:n fysiologisten funktioiden parempaa ymmärtämistä immuunipuolustuksen soluissa. Tässä väitöskirjassa tutkittiin miten CIP2A säätelee CD4+ T-solujen aktivaatiota ja erilaistumista, keskittyen erityisesti Th17-soluihin.

Osoitimme, että CIP2A:n indusoituu T-soluissa aktivaation seurauksena ja sen puuttuminen johtaa heikentyneeseen T-solujen aktivaatioon ja lisääntyneeseen Th17-solujen erilaistumiseen. CIP2A-hiljennetyissä Th17-soluissa IL17A-geenin ja monen muun Th17-soluille spesifisen geenin ilmeneminen oli lisääntynyt ja Th17- solujen erilaistumista ohjaava STAT3:n fosforylaatio oli pitkittynyt. Fosforyloituneen STAT3:n interaktomia tutkimalla paljastui, että CIP2Ahiljennetyissä soluissa acylglycerol-kinaasin ja STAT3:n vuorovaikutus säätelee STAT3:n fosforylaatiota ja IL17A:n ilmenemistä Th17-soluissa. Identifioimme useita uusia CIP2A-proteiinin kanssa vuorovaikuttavia tekijöitä karakterisoimalla CIP2A-interaktomin. Yksi näistä on PP1-proteiinifosfataasi. Väitöskirja valottaa CIP2A:n merkitystä immuunisolujen säätelyssä.