Novel Selective Estrogen Receptor Modulator Ameliorates Murine Colitis
Anttila, Santeri (2021-12-13)
Novel Selective Estrogen Receptor Modulator Ameliorates Murine Colitis
Anttila, Santeri
(13.12.2021)
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
avoin
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2021121761437
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2021121761437
Tiivistelmä
Estrogen-receptor-mediated signaling has been suggested to decrease the inflammatory
response in monocyte macrophages. Previously, we showed that a novel selective estrogen receptor
modulator (SERM2) promotes anti-inflammatory phenotype of monocytes in vitro. In this study,
we demonstrate the potential of SERM2 in amelioration of colitis. We utilized a dextran sodium sulfate
(DSS)-induced colitis model in FVB/n mice to demonstrate the e ects of orally administered SERM2
on the clinical status of the mice and the histopathological changes in the colon, as well as proportion
of Mrc-1 positive macrophages. SERM2 nuclear receptor a nities were measured by radioligand
binding assays. Orally administered, this compound significantly alleviated DSS-induced colitis in
male mice and induced local estrogen receptor activation in the inflamed colon, as well as promoting
anti-inflammatory cytokine expression and infiltration of anti-inflammatory monocytes. We show that
this novel drug candidate has an a nity to estrogen receptors and and progesterone receptors,
but not to glucocorticoid receptor, thus expressing unique binding properties compared to other sex
steroid receptor ligands. These results indicate that novel drug candidates to alleviate inflammatory
conditions of the colon could be found among sex steroid receptor activating compounds. Estrogeenivälitteisen signaloinnin on osoitettu lievittävän tulehduksellisia
sairauksia. Tähän tarkoitukseen ei ole kuitenkaan kliinisessä käytössä lääkkeitä
haittojen takia. Tutkimuksessa käsitellyt selektiiviset estrogeeni reseptori
modulaattorit (SERM) tarjoavat mahdollisuuden vaikuttaa tulehdussoluihin
vähäisemmillä haitoilla kuin estrogeeni. Aikaisemmassa tutkimuksessa
osoitetaan tässä artikkelissa käytetyn SERMin lisäävän anti-inflammatorista
vastetta viljellyissä T-soluissa. Tarkoituksena on osoittaa SERMien potentiaali
tulehdusta hoitavien lääkkeiden kehityksessä.
Hiirimallina käytetään DSS:llä aiheutettua paksusuolen tulehdusta, jonka
taudinkuva vastaa haavaista paksusuolen tulehdusta. Tutkittavan yhdisteen
vaikutusta hiirien vointiin, immuunipuolustuksen välittäjäaineisiin ja niiden
ilmenemiseen. Paksusuolinäytteitä tutkitaan histopatologisin menetelmin
arvioimalla tulehdusmuutosten vakavuutta ja MRC-1 positiivisten makrofagien
määrää. Lisäksi tutkimuksen kohteena olevan SERMn sitoutumista
reseptoreihin tutkitaan radioligandeihin sitoutumista mittaamalla.
Artikkelissa osoitetaan, että suun kautta otettuna käytetyllä SERMllä on
huomattava vaikutus DSS-koliitin taudinkuvaan lieventäen sitä. Nähdään
enemmän tulehduksen kannalta edullisempia soluja ja välittäjäaineita SERMllä
hoidetussa ryhmässä. Lisäksi estrogeenireseptorien aktivaatio on lisääntynyt
SERM-ryhmässä. Käytetty SERM sitoutuu estrogeeni reseptori α ja β -
reseptoreihin sekä progesteronireseptoreihin, sen sijaan se ei sitoudu lainkaan
glukokortikoidireseptoriin. Tämä osoittaa, että tutkitut tulehdusta lievittävät
vaikutukset tapahtuvat sukupuolihormonireseptorien kautta. Verrattuna muihin
SERMeihin, sitoutuminen on hyvin erilaista. Tulokset osoittavat mahdollisuuden
löytää uusia lääkeainemolekyylejä sukupuolihormonien reseptoreita aktivoivien
aineiden joukosta, joilla hoidetaan suoliston tulehduksellisia sairauksia.
response in monocyte macrophages. Previously, we showed that a novel selective estrogen receptor
modulator (SERM2) promotes anti-inflammatory phenotype of monocytes in vitro. In this study,
we demonstrate the potential of SERM2 in amelioration of colitis. We utilized a dextran sodium sulfate
(DSS)-induced colitis model in FVB/n mice to demonstrate the e ects of orally administered SERM2
on the clinical status of the mice and the histopathological changes in the colon, as well as proportion
of Mrc-1 positive macrophages. SERM2 nuclear receptor a nities were measured by radioligand
binding assays. Orally administered, this compound significantly alleviated DSS-induced colitis in
male mice and induced local estrogen receptor activation in the inflamed colon, as well as promoting
anti-inflammatory cytokine expression and infiltration of anti-inflammatory monocytes. We show that
this novel drug candidate has an a nity to estrogen receptors and and progesterone receptors,
but not to glucocorticoid receptor, thus expressing unique binding properties compared to other sex
steroid receptor ligands. These results indicate that novel drug candidates to alleviate inflammatory
conditions of the colon could be found among sex steroid receptor activating compounds.
sairauksia. Tähän tarkoitukseen ei ole kuitenkaan kliinisessä käytössä lääkkeitä
haittojen takia. Tutkimuksessa käsitellyt selektiiviset estrogeeni reseptori
modulaattorit (SERM) tarjoavat mahdollisuuden vaikuttaa tulehdussoluihin
vähäisemmillä haitoilla kuin estrogeeni. Aikaisemmassa tutkimuksessa
osoitetaan tässä artikkelissa käytetyn SERMin lisäävän anti-inflammatorista
vastetta viljellyissä T-soluissa. Tarkoituksena on osoittaa SERMien potentiaali
tulehdusta hoitavien lääkkeiden kehityksessä.
Hiirimallina käytetään DSS:llä aiheutettua paksusuolen tulehdusta, jonka
taudinkuva vastaa haavaista paksusuolen tulehdusta. Tutkittavan yhdisteen
vaikutusta hiirien vointiin, immuunipuolustuksen välittäjäaineisiin ja niiden
ilmenemiseen. Paksusuolinäytteitä tutkitaan histopatologisin menetelmin
arvioimalla tulehdusmuutosten vakavuutta ja MRC-1 positiivisten makrofagien
määrää. Lisäksi tutkimuksen kohteena olevan SERMn sitoutumista
reseptoreihin tutkitaan radioligandeihin sitoutumista mittaamalla.
Artikkelissa osoitetaan, että suun kautta otettuna käytetyllä SERMllä on
huomattava vaikutus DSS-koliitin taudinkuvaan lieventäen sitä. Nähdään
enemmän tulehduksen kannalta edullisempia soluja ja välittäjäaineita SERMllä
hoidetussa ryhmässä. Lisäksi estrogeenireseptorien aktivaatio on lisääntynyt
SERM-ryhmässä. Käytetty SERM sitoutuu estrogeeni reseptori α ja β -
reseptoreihin sekä progesteronireseptoreihin, sen sijaan se ei sitoudu lainkaan
glukokortikoidireseptoriin. Tämä osoittaa, että tutkitut tulehdusta lievittävät
vaikutukset tapahtuvat sukupuolihormonireseptorien kautta. Verrattuna muihin
SERMeihin, sitoutuminen on hyvin erilaista. Tulokset osoittavat mahdollisuuden
löytää uusia lääkeainemolekyylejä sukupuolihormonien reseptoreita aktivoivien
aineiden joukosta, joilla hoidetaan suoliston tulehduksellisia sairauksia.