Clinicopathological characteristics of nigral neuron density in Lewy body spectrum diseases

Abstract

Lewy body diseases are progressive neurodegenerative disorders that are clinically and pathologically heterogeneous. The combined base of the pathophysiology in Lewy body diseases is the pathological accumulation of α- synuclein, which forms Lewy bodies and Lewy neurites. The degeneration and Lewy pathology are particularly prominent in the substantia nigra, which is a crucial part of the dopaminergic system of the central nervous system. Lewy body disease patients usually have an individual spectrum of motor and nonmotor symptoms. The nonmotor symptoms, such as depression, may precede motor symptoms by several years. Substantial dopaminergic degeneration has already occurred by the time motor signs such as rigidity, bradykinesia and rest tremor emerge. The causative disease mechanism is unclear. Lewy body diseases decrease life quality and increase mortality.

This thesis focuses on the relationships between degeneration of the dopaminergic nuclei and clinical features in Lewy body disease patients. Cases were collected from neuropathologic records of the University Hospital of Turku between 2002 and 2016 retrospectively and the corresponding clinical records were then reviewed. The association between Tyrosine hydroxylase positive substantia nigra neuron or putaminal axon numbers and striatal dopamine transporter binding, depressive symptoms and height were examined in Lewy body disease patients. The number of neurons and axons were counted manually using midbrain sections, and mathematical corrections were applied in the last two studies.

The numbers of dopaminergic and tyrosine hydroxylase positive neurons in the substantia nigra or neurites in the striatum did not correlate with in vivo dopamine transporter binding. The results further demonstrate that neurodegeneration in the substantia nigra pars compacta in depressed Lewy body disease patients is more severe compared to non-depressed patients. The results also suggest that the height of Lewy body disease patients may be associated with neuron density in the substantia nigra pars compacta.

These results shed light on some factors which underlie the large interindividual variability of substantia nigra pars compacta degeneration.

Mustatumakkeen hermosolutiheyden kliinispatologiset piirteet Lewyn kappale -kertymäsairauksissa

Lewyn kappale -kertymäsairaudet ovat heterogeenisia ja eteneviä hermostorappeumasairauksia. Näiden sairauksien yhteinen patofysiologinen piirre on α-synukleiinin kertyminen, mikä muodostaa Lewyn kappaleita ja Lewyn neuriitteja. Hermorappeuma ja Lewy-patologia ovat havaittavissa erityisesti mustatumakkeessa, joka on oleellinen osa keskushermoston dopaminergistä järjestelmää. Yleensä Lewyn kappale -kertymäsairaus potilaalla on yksilöllinen kirjo motorisia ja ei-motorisia oireita. Ei-motoriset oireet, kuten masennus, saattavat edeltää motorisia oireita useilla vuosilla. Motoristen oireiden, kuten jäykkyyden, hitauden ja lepovapinan, ilmetessä on havaittavissa jo merkittävää dopaminergisen hermoston rappeumaa. Taudin aiheuttava mekanismi on yhä epäselvä. Lewyn kappale -kertymäsairaudet alentavat potilaiden elämän laatua ja lisäävät kuolleisuutta. Tässä väitöstutkimuksessa keskityttiin dopaminergisten tyvitumakkeiden ja Lewyn kappale -kertymäsairauksien kliinisten piirteiden yhteyksiin. Potilastapaukset kerättiin Turun yliopistollisen sairaalan neuropatologian arkistoista 2002 ja 2006 välillä retrospektiivisesti. Kliininen data kerättiin vastaavasti potilastietojärjestelmistä. Tyrosiinihydroksylaasi positiivisten mustatumakkeiden hermosolujen tai putamenin aksonien määrän suhdetta aivojuovion dopamiinitransportterin sitoutumiseen, masennusoireisiin ja pituuteen tutkittiin Lewyn kappale -tautia sairastavilla potilailla. Hermosolujen ja aksonien määrä laskettiin manuaalisesti keskiaivoleikkeistä, ja matemaattista korjausta hyödynnettiin jälkimmäisissä tutkimuksissa. Tulokset osoittivat, että neuromelaniini- ja tyrosiinihydroksylaasipositiivisten mustatumakkeen hermosolujen ja aivokuorukan hermohaarakkeiden määrä ei korreloi dopamiinin takaisinottajan sitovuuteen. Lisäksi tulokset viittasivat siihen, että hermostorappeuma mustatumakkeessa on vaikeampaa masentuneilla kuin eimasentuneilla potilailla. Lisäksi vaikuttaa siltä, että aikuispituus saattaisi liittyä mustatumakkeen hermosolutiheyteen. Yhteenvedettynä tulokset auttavat ymmärtämään suurta yksilökohtaista vaihtelua mustatumakkeen hermorappeumassa, eli keskeisessä Lewyn kappale - kertymäsairauksien tautimekanismissa.