Molecular dynamics and virtual screening approaches in drug discovery
Jokinen, Elmeri (2022-10-28)
Molecular dynamics and virtual screening approaches in drug discovery
(28.10.2022)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9032-0
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9032-0
Tiivistelmä
Computer-aided drug discovery (CADD) methods are now routinely used in the
preclinical phase of drug development. Powerful high-performance computing
facilities and the extremely fast CADD methods constantly scale up the coverage of
drug-like chemical space achievable in rational drug development. In this thesis,
CADD approaches were applied to address several early-phase drug discovery
problems. Namely, small molecule binding site detection on a novel target protein,
virtual screening (VS) of molecular databases, and characterization of small
molecule interactions with metabolic enzymes were studied. Various CADD
methods, including molecular dynamics (MD) simulations in mixed solvents,
molecular docking, and binding free energy calculations, were employed. Co-solvent
MD simulations detected biologically relevant binding sites and provided guidance
for screening potential protein-protein interaction inhibitors for a crucial protein of
the SARS-CoV-2. VS with fragment- and negative image-based (F-NIB) models
identified three active and structurally novel inhibitors of the putative drug target
phosphodiesterase 10A. MD simulations and docking provided detailed insights on
the effects of active site structural flexibility and variation on the binding and
resultant metabolism of small molecules with the cytochrome P450 enzymes. The
results presented in this thesis contribute to the increasing evidence that supports
employment and further development of CADD approaches in drug discovery.
Ultimately, rational drug development coupled with CADD may enable higher
quality drug candidates to the human studies in the future, reducing the risk of
financially and temporally costly clinical failure.
KEYWORDS: Structure-based drug development, Computer-aided drug discovery
(CADD), Molecular dynamics (MD) simulation, Virtual screening (VS), Fragmentand
negative image-based (F-NIB) model, Structure-activity relationship (QSAR),
Cytochrome P450 ligand binding prediction Molekyylidynamiikka- ja virtuaaliseulontamenetelmät lääkeaine-etsinnässä
Tietokoneavusteista lääkeaine-etsintää käytetään nykyisin yleisesti prekliinisessä lääketutkimuksessa. Suurteholaskenta ja äärimmäisen nopeat tietokoneavusteiset lääkeaine-etsintämenetelmät mahdollistavat jatkuvasti kattavamman lääkkeenkaltaisten molekyylien kemiallisen avaruuden seulonnan. Tässä väitöskirjassa tietokonepohjaisia menetelmiä hyödynnettiin lääketutkimuksen prekliiniseen vaiheeseen liittyvissä tyypillisissä tutkimusongelmissa. Työhön kuului pienmolekyylien sitoutumisalueiden tunnistus uuden kohdeproteiinin rakenteesta, molekyylitietokantojen virtuaaliseulonta sekä pienmolekyylien ja metabolian entsyymien välisten vuorovaikutusten tietokonemallinnus. Työssä käytettiin useita tietokoneavusteisen lääkeaine-etsinnän menetelmiä, sisältäen molekyylidynamiikkasimulaatiot (MD-simulaatiot) vaihtuvissa liuottimissa, molekulaarisen telakoinnin ja sitoutumisenergian laskennan. Orgaanisen liuottimen ja veden sekoituksessa tehdyt MD-simulaatiot tunnistivat biologisesti merkittäviä sitoutumisalueita SARS-CoV-2:n tärkeästä proteiinista ja ohjasivat infektioon liittyvän proteiini-proteiinivuorovaikutuksen potentiaalisten estäjien etsintää. Virtuaaliseulonnalla tunnistettiin kolme rakenteellisesti uudenlaista tunnetun lääkekehityskohteen, fosfodiesteraasi 10A:n, estäjää hyödyntäen fragmentti- ja negatiivikuvamalleja. MD-simulaatiot ja telakointi tuottivat yksityiskohtaista tietoa sytokromi P450 entsyymien aktiivisen kohdan rakenteen jouston ja muutosten vaikutuksesta pienmolekyylien sitoutumiseen ja metaboliaan. Tämän väitöskirjan tulokset tukevat kasvavaa todistusaineistoa tietokoneavusteisen lääkeaine-etsinnän käytön ja kehityksen hyödyllisyydestä prekliinisessä lääketutkimuksessa. Tietokoneavusteinen lääkeaine-etsintä voi lopulta mahdollistaa korkeampilaatuisten lääkekandidaattien päätymisen ihmiskokeisiin, pienentäen taloudellisesti ja ajallisesti kalliin kliinisen tutkimuksen epäonnistumisen riskiä.
AVAINSANAT: Rakennepohjainen lääkeainekehitys, Tietokoneavusteinen lääkeaine-etsintä, Molekyylidynamiikkasimulaatio (MD-simulaatio), Virtuaaliseulonta, Fragmentti- ja negatiivikuvamalli, Rakenne-aktiivisuussuhde, Sytokromi P450 ligandien sitoutumisen ennustus
preclinical phase of drug development. Powerful high-performance computing
facilities and the extremely fast CADD methods constantly scale up the coverage of
drug-like chemical space achievable in rational drug development. In this thesis,
CADD approaches were applied to address several early-phase drug discovery
problems. Namely, small molecule binding site detection on a novel target protein,
virtual screening (VS) of molecular databases, and characterization of small
molecule interactions with metabolic enzymes were studied. Various CADD
methods, including molecular dynamics (MD) simulations in mixed solvents,
molecular docking, and binding free energy calculations, were employed. Co-solvent
MD simulations detected biologically relevant binding sites and provided guidance
for screening potential protein-protein interaction inhibitors for a crucial protein of
the SARS-CoV-2. VS with fragment- and negative image-based (F-NIB) models
identified three active and structurally novel inhibitors of the putative drug target
phosphodiesterase 10A. MD simulations and docking provided detailed insights on
the effects of active site structural flexibility and variation on the binding and
resultant metabolism of small molecules with the cytochrome P450 enzymes. The
results presented in this thesis contribute to the increasing evidence that supports
employment and further development of CADD approaches in drug discovery.
Ultimately, rational drug development coupled with CADD may enable higher
quality drug candidates to the human studies in the future, reducing the risk of
financially and temporally costly clinical failure.
KEYWORDS: Structure-based drug development, Computer-aided drug discovery
(CADD), Molecular dynamics (MD) simulation, Virtual screening (VS), Fragmentand
negative image-based (F-NIB) model, Structure-activity relationship (QSAR),
Cytochrome P450 ligand binding prediction
Tietokoneavusteista lääkeaine-etsintää käytetään nykyisin yleisesti prekliinisessä lääketutkimuksessa. Suurteholaskenta ja äärimmäisen nopeat tietokoneavusteiset lääkeaine-etsintämenetelmät mahdollistavat jatkuvasti kattavamman lääkkeenkaltaisten molekyylien kemiallisen avaruuden seulonnan. Tässä väitöskirjassa tietokonepohjaisia menetelmiä hyödynnettiin lääketutkimuksen prekliiniseen vaiheeseen liittyvissä tyypillisissä tutkimusongelmissa. Työhön kuului pienmolekyylien sitoutumisalueiden tunnistus uuden kohdeproteiinin rakenteesta, molekyylitietokantojen virtuaaliseulonta sekä pienmolekyylien ja metabolian entsyymien välisten vuorovaikutusten tietokonemallinnus. Työssä käytettiin useita tietokoneavusteisen lääkeaine-etsinnän menetelmiä, sisältäen molekyylidynamiikkasimulaatiot (MD-simulaatiot) vaihtuvissa liuottimissa, molekulaarisen telakoinnin ja sitoutumisenergian laskennan. Orgaanisen liuottimen ja veden sekoituksessa tehdyt MD-simulaatiot tunnistivat biologisesti merkittäviä sitoutumisalueita SARS-CoV-2:n tärkeästä proteiinista ja ohjasivat infektioon liittyvän proteiini-proteiinivuorovaikutuksen potentiaalisten estäjien etsintää. Virtuaaliseulonnalla tunnistettiin kolme rakenteellisesti uudenlaista tunnetun lääkekehityskohteen, fosfodiesteraasi 10A:n, estäjää hyödyntäen fragmentti- ja negatiivikuvamalleja. MD-simulaatiot ja telakointi tuottivat yksityiskohtaista tietoa sytokromi P450 entsyymien aktiivisen kohdan rakenteen jouston ja muutosten vaikutuksesta pienmolekyylien sitoutumiseen ja metaboliaan. Tämän väitöskirjan tulokset tukevat kasvavaa todistusaineistoa tietokoneavusteisen lääkeaine-etsinnän käytön ja kehityksen hyödyllisyydestä prekliinisessä lääketutkimuksessa. Tietokoneavusteinen lääkeaine-etsintä voi lopulta mahdollistaa korkeampilaatuisten lääkekandidaattien päätymisen ihmiskokeisiin, pienentäen taloudellisesti ja ajallisesti kalliin kliinisen tutkimuksen epäonnistumisen riskiä.
AVAINSANAT: Rakennepohjainen lääkeainekehitys, Tietokoneavusteinen lääkeaine-etsintä, Molekyylidynamiikkasimulaatio (MD-simulaatio), Virtuaaliseulonta, Fragmentti- ja negatiivikuvamalli, Rakenne-aktiivisuussuhde, Sytokromi P450 ligandien sitoutumisen ennustus
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2894]