Risk factors and biomarkers for metastatic cutaneous squamous cell carcinoma
Knuutila, Jaakko (2022-11-25)
Risk factors and biomarkers for metastatic cutaneous squamous cell carcinoma
(25.11.2022)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9065-8
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9065-8
Tiivistelmä
The incidence of cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), the most common skin cancer with metastatic potential, continues to increase. Although proportion of cSCCs metastasize and cause mortality, sufficient means to identify the metastasis-prone tumors are not available.
In this thesis the metastatic cSCCs from the area served by Turku University Hospital were identified and characterized revealing that the rate of metastasis in the study region was 2.3%. Further, it was discovered that metastasis occurs rapidly and that there was no history of cSCC in 85% of patients with metastatic cSCC. Invasion depth, tumor diameter, age and location on lower lip or forehead were associated with increased risk of metastasis. On the other hand, usage of isosorbide mono-/dinitrate and aspirin as well as comorbidity with premalignant lesions or basal cell carcinoma were associated with lower risk of metastasis.
With multiplexed immunohistochemistry, it was demonstrated that the activity and phenotype of cancer-associated fibroblasts (CAFs) evolve during the progression of cSCC. Elevation of α-smooth muscle actin (αSMA), secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) and fibroblast activating protein (FAP) expression was associated with invasion and expression of FAP and platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFRβ) with metastasis. High expression of stromal PDGFRβ and periostin were associated with worse prognosis. CAF107 (PDGFRα-/PDGFRβ+/FAP+) subset was associated with invasion and metastasis, and predicted poor prognosis of cSCC.
A deep learning algorithm was harnessed to distinguish primary tumors that metastasize rapidly from non-metastatic cSCCs with slide level area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.747 on whole slide images representing primary cSCCs. Furthermore, a risk factor model, that utilized prediction by AI, was created and provided staging systems and comparative risk factor models surpassing classification and prognostivity.
These results characterize features associated with the metastasis risk of cSCC and indicate that CAF-markers and AI could provide clinical tools for the metastasis risk assessment and thus improve the prognosis of patient with metastatic cSCC. Etäpesäkkeitä lähettävän okasolusyövän riskitekijät ja biomarkkerit
Yleisimmän etäpesäkkeitä lähettävän ihosyövän, okasolusyövän, ilmaantuvuus jatkaa kasvuaan. Vaikka osa okasolusyövistä lähettää etäpesäkkeitä ja aiheuttaa kuolleisuutta, ei etäpesäkkeitä lähettämään tulevien okasolusyöpien tunnistamiseksi ole toistaiseksi riittäviä keinoja.
Tässä väitöskirjassa karakterisoitiin Turun yliopistollisen keskussairaalan vastuualueen metastasoituneet okasolusyövät ja osoitettiin että tutkimusalueen okasolusyövistä 2.3% etenee etäpesäkkeitä lähettäväksi. Metastasoituminen tapahtui nopeasti ja valtaosassa tapauksista (85%) etäpesäkkeen lähetti ensimmäinen potilaalla todettu okasolusyöpä. Ikä, kasvaimen invaasiosyvyys, halkaisija ja sijainti alahuulessa tai otsalla yhdistyivät kohonneeseen metastaasiriskiin. Isosorbidinitraatin ja aspiriinin käyttö sekä esiasteiden ja tyvisolusyövän esiintyminen taas liittyivät alentuneeseen metastaasiriskiin.
Multiplex-immunohistokemiaa hyödyntäen osoitettin, että syöpään liittyvien fibroblastien (CAF) aktiviteetti ja ilmiasu muuttuu okasolusyövän edetessä. Kohonnut sileälihasaktiini alfan (αSMA), osteonektiinin ja fibroblastia aktivoivan proteiinin (FAP) ilmentyminen liittyi invaasioon ja FAP:n sekä verihiutaleista johdetun kasvutekijäreseptori β:n (PDGFRβ) etäpesäkkeiden lähettämiseen. PDGFRβ:n ja periostiinin ilmentyminen taas yhdistyi huonoon ennusteeseen. CAF107 (PDGFRα-/PDGFRβ+/FAP+) alatyyppi liittyi invaasioon, metastasointiin ja huonoon ennusteeeseen.
Etäpesäkkeitä lähettämään tulevien okasolusyöpien tunnistamiseen valjastettu syväoppimisalgoritmi erotti okasolusyöpiä edustavista digitalisoiduista mikroskopiakuvista nopeasti etäpesäkkeitä lähettävät okasolusyövät okasolusyövistä, jotka eivät lähetä etäpesäkkeitä, leiketason AUROC-arvolla 0.747. Tekoälyarviota hyödyntävä riskitekijämalli voitti luokittelujärjestelmät ja kilpailevat riskitekijämallit okasolusyöpien luokittelussa ja ennusteen arvioinnissa.
Tulokset antavat lisätietoa metastasoituvan okasolusyövän luonteesta ja osoittavat CAF-markkereiden sekä tekoälyn voivan tarjota kliinisiä työkaluja okasolusyövän metastaasiriskin arviointiin ja täten voivan parantaa etäpesäkkeitä lähettävän okasolusyöpäpotilaan ennustetta tulevaisuudessa.
In this thesis the metastatic cSCCs from the area served by Turku University Hospital were identified and characterized revealing that the rate of metastasis in the study region was 2.3%. Further, it was discovered that metastasis occurs rapidly and that there was no history of cSCC in 85% of patients with metastatic cSCC. Invasion depth, tumor diameter, age and location on lower lip or forehead were associated with increased risk of metastasis. On the other hand, usage of isosorbide mono-/dinitrate and aspirin as well as comorbidity with premalignant lesions or basal cell carcinoma were associated with lower risk of metastasis.
With multiplexed immunohistochemistry, it was demonstrated that the activity and phenotype of cancer-associated fibroblasts (CAFs) evolve during the progression of cSCC. Elevation of α-smooth muscle actin (αSMA), secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) and fibroblast activating protein (FAP) expression was associated with invasion and expression of FAP and platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFRβ) with metastasis. High expression of stromal PDGFRβ and periostin were associated with worse prognosis. CAF107 (PDGFRα-/PDGFRβ+/FAP+) subset was associated with invasion and metastasis, and predicted poor prognosis of cSCC.
A deep learning algorithm was harnessed to distinguish primary tumors that metastasize rapidly from non-metastatic cSCCs with slide level area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.747 on whole slide images representing primary cSCCs. Furthermore, a risk factor model, that utilized prediction by AI, was created and provided staging systems and comparative risk factor models surpassing classification and prognostivity.
These results characterize features associated with the metastasis risk of cSCC and indicate that CAF-markers and AI could provide clinical tools for the metastasis risk assessment and thus improve the prognosis of patient with metastatic cSCC.
Yleisimmän etäpesäkkeitä lähettävän ihosyövän, okasolusyövän, ilmaantuvuus jatkaa kasvuaan. Vaikka osa okasolusyövistä lähettää etäpesäkkeitä ja aiheuttaa kuolleisuutta, ei etäpesäkkeitä lähettämään tulevien okasolusyöpien tunnistamiseksi ole toistaiseksi riittäviä keinoja.
Tässä väitöskirjassa karakterisoitiin Turun yliopistollisen keskussairaalan vastuualueen metastasoituneet okasolusyövät ja osoitettiin että tutkimusalueen okasolusyövistä 2.3% etenee etäpesäkkeitä lähettäväksi. Metastasoituminen tapahtui nopeasti ja valtaosassa tapauksista (85%) etäpesäkkeen lähetti ensimmäinen potilaalla todettu okasolusyöpä. Ikä, kasvaimen invaasiosyvyys, halkaisija ja sijainti alahuulessa tai otsalla yhdistyivät kohonneeseen metastaasiriskiin. Isosorbidinitraatin ja aspiriinin käyttö sekä esiasteiden ja tyvisolusyövän esiintyminen taas liittyivät alentuneeseen metastaasiriskiin.
Multiplex-immunohistokemiaa hyödyntäen osoitettin, että syöpään liittyvien fibroblastien (CAF) aktiviteetti ja ilmiasu muuttuu okasolusyövän edetessä. Kohonnut sileälihasaktiini alfan (αSMA), osteonektiinin ja fibroblastia aktivoivan proteiinin (FAP) ilmentyminen liittyi invaasioon ja FAP:n sekä verihiutaleista johdetun kasvutekijäreseptori β:n (PDGFRβ) etäpesäkkeiden lähettämiseen. PDGFRβ:n ja periostiinin ilmentyminen taas yhdistyi huonoon ennusteeseen. CAF107 (PDGFRα-/PDGFRβ+/FAP+) alatyyppi liittyi invaasioon, metastasointiin ja huonoon ennusteeeseen.
Etäpesäkkeitä lähettämään tulevien okasolusyöpien tunnistamiseen valjastettu syväoppimisalgoritmi erotti okasolusyöpiä edustavista digitalisoiduista mikroskopiakuvista nopeasti etäpesäkkeitä lähettävät okasolusyövät okasolusyövistä, jotka eivät lähetä etäpesäkkeitä, leiketason AUROC-arvolla 0.747. Tekoälyarviota hyödyntävä riskitekijämalli voitti luokittelujärjestelmät ja kilpailevat riskitekijämallit okasolusyöpien luokittelussa ja ennusteen arvioinnissa.
Tulokset antavat lisätietoa metastasoituvan okasolusyövän luonteesta ja osoittavat CAF-markkereiden sekä tekoälyn voivan tarjota kliinisiä työkaluja okasolusyövän metastaasiriskin arviointiin ja täten voivan parantaa etäpesäkkeitä lähettävän okasolusyöpäpotilaan ennustetta tulevaisuudessa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2895]