Re-educating macrophages to activate antitumor immunity: One Clever Immunotherapy

Abstract

The immune system is our constant protector against external foes but also against our own incipient malignant cells. Unfortunately, developing cancers often learn to shut down the antitumor immune response or even to manipulate the immune system to support their own growth and progression instead. Checkpoint blockers that reactivate adaptive antitumor immunity have revolutionized cancer treatment—however, benefiters are in the minority. Therefore, novel treatment options are required for patients whose cancers are refractory. Tumor-associated macrophages of the innate immune system—educated in the tumor micro-environment—have emerged as prominent supporters of cancer progression that promote nine out of ten hallmarks of cancer. However, thanks to their remarkable intrinsic plasticity, macrophages retain the capability to promote the antitumor immune response even in thrall of cancer. Consequently, significant interest has been directed to the possibility of targeting tumor-associated macrophages to promote antitumor immunity as cancer immunotherapy.

In this PhD thesis, I present the preclinical proof-of-concept, putative mechanism-of-action and results from early clinical trials of one such experimental immunotherapy: antibody blockade of the scavenger receptor Clever 1, expressed on a subset of tumor-associated macrophages. The results herein establish macro¬phage Clever 1 as an endogenous immune suppressor that restrains both macro¬phage overactivation and adaptive immunity. We show that Clever-1 blockade “re-edu¬cates” macrophages to promote antitumor immunity by activating cytotoxic T cells in preclinical tumor models. We propose this is mechanistically linked to Clever 1’s association with the vacuolar ATPase, the disruption of which antagonizes antigen degradation in phagolysosomes and saves them for cross-presenta¬tion. Lastly, I present results from early clinical trials, which indicate that Clever-1 blockade may boost antitumor immunity specifically in a subset of patients with noninflamed tumors for whom checkpoint blockade is rarely efficacious.

-- Immuunijärjestelmä on herkeämätön suojamme sekä ulkoisia uhkatekijöitä että omia orastavia pahanlaatuisia solujamme vastaan. Valitettavasti kehittyvät syövät oppivat usein sammuttamaan kasvainta torjuvan immuunivasteen tai jopa keplottelevat immuunijärjestelmän edistämään niiden omaa kasvua ja etenemistä. Tarkastuspisteiden estäjät, jotka käynnistävät uudelleen kasvainta torjuvan hankitun immuniteetin, ovat mullistaneet syövän hoidon — niistä hyötyvät ovat kuitenkin vähemmistössä. Siksi tarvitaan uusia hoitovaihtoehtoja potilaille, joiden syövät ovat itsepintaisia. Synnynnäiseen immuniteettiin kuuluvat kasvaimeen liittyvät syöjäsolut — jotka koulutetaan kasvaimen mikroympäristössä — ovat syövän etenemisen keskeisiä tukijoita ja edistävät yhdeksää kymmenestä syövän ominaispiirteestä. Omaleimaisen luontaisen mukautumiskykynsä ansiosta syöjäsolut kuitenkin säilyttävät kykynsä myös vahvistaa kasvainta torjuvaa immuunivastetta jopa syövän pauloissa. Mahdollisuuteen herättää kasvainta torjuva immuniteetti käyttämällä kasvaimeen liittyviä syöjäsoluja lääkekohteena syövän immunologisessa hoidossa onkin kohdistunut merkittävää kiinnostusta.

Tässä väitöskirjassa esitän prekliinisen soveltuvuusselvityksen, oletetun vaikutusmekanismin sekä tuloksia varhaisista kliinisistä kokeista yhdelle tällaiselle kokeelliselle immunoterapialle: vasta-ainevälitteiselle Clever-1-haaskareseptorin estolle, jota ilmentää osajoukko kasvaimeen liittyviä syöjäsoluja. Nämä tulokset vakiinnuttavat Clever-1:n sisäsyntyisenä immuniteetin vaimentajana, joka hillitsee sekä syöjäsolujen tarmokkuutta että hankittua immuniteettia. Osoitamme, että Clever-1:n häiritseminen ”uudelleenkouluttaa” syöjäsolut tukemaan kasvainta torjuvaa immuniteettia herättämällä tappaja-T-soluja prekliinisissä kasvainmalleissa. Mekaanisesti ehdotamme tämän olevan seurausta Clever-1:n ja vakuolaarisen ATPaasin yhteistoiminnasta, jonka purkaminen estää antigeenien pilkkomista lysosomeissa ja pelastaa ne ristiinesittelyä varten. Viimeiseksi esitän tuloksia varhaisista kliinisistä kokeista, joiden perusteella Clever-1:n estäminen saattaa tehostaa kasvainta torjuvaa immuniteettia erityisesti osajoukossa potilaita, joiden kasvaimissa ei ole aktiivista tulehdusvastetta ja joihin tarkastuspisteiden estäjät harvoin tehoavat.