CIP2A is a critical DNA damage response protein that drives basal-like breast cancer
Nagelli, Srikar (2023-04-14)
CIP2A is a critical DNA damage response protein that drives basal-like breast cancer
(14.04.2023)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9212-6
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9212-6
Tiivistelmä
Basal-like breast cancer (BLBC) is an aggressive and therapeutically most challenging breast cancer subtype, due to a lack of druggable breast specific surface receptors (ER, PR, HER2) or driver mechanisms. BLBC patients are treated mainly with standard chemotherapies but due to poor patient stratification strategies, a vast majority of patients receive aggressive chemotherapy even though some of them could be spared from its unnecessary side effects. Protein Phosphatase 2A (PP2A) is an important serine-threonine tumor suppressor phosphatase and its inactivation is an important requirement for malignant transformation in humans. In this dissertation, we demonstrate the role of PP2A inhibitor protein CIP2A (Cancerous Inhibitor of PP2A) in BLBC.
We identified a novel PP2A-independent role for CIP2A as a non-genetic driver protein and a biomarker of poor prognosis in BLBC. We discovered that CIP2A interacts with DNA damage response protein TopBP1, prevents its recruitment at the site of DNA damage and allows the progression of damaged cells into mitosis. We further established that CIP2A drives BLBC by coordinating the BLBC hallmarks. CIP2A controls the high proliferation activity of MYC and E2F1 by preventing their dephosphorylation by PP2A but also promotes high genomic instability by deregulating the G2/M checkpoint (PP2A-independent role). We also identified that CIP2A is a synthetic lethal target in BRCA mutant BLBCs and established that CIP2A is selectively more important in predicting prognosis of basal-like TNBC patients compared to non basal-like TNBC subtype.
To develop these findings towards clinical utility, we further developed a robust CIP2A transcriptional signature and highlighted several applications of this tool for BLBC patients. The CIP2A signature can predict the aggressivity of breast cancer and it was used to identify drugs and drug combinations that show clinical benefit for the different stratified BLBC subgroups.
Collectively, this dissertation reports the yet uncharacterized role of CIP2A in DNA Damage response (DDR), BLBC tumorigenesis, and its potential use as a personalized medicine strategy for effective clinical management of BLBC. CIP2A on kriittinen DNA-vauriovaste proteiini, joka toimii basaalisen rintasyövän ajurina
Basaalinen rintasyöpä (BLBC) on hoidollisesti kaikkein haastavin rintasyövän alatyyppi sillä yleensä sitä ei voida hoitaa täsmälääkkeillä. Tämä johtuu solun pintareseptorien tai targetoitavien ajurimekanismien puutteesta. BLBC-potilaita hoidetaan pääasiassa tavanomaisella kemoterapialla mutta koska keinoja potilaskohtaiseen hoidonvalintaan ei ole olemassa, hyvin suuri osa potilaista saa aggressiivista kemoterapiaa, vaikka osa heistä voitaisiin säästää sen sivuvaikutuksilta. Proteiinifosfataasi 2A (PP2A) on tärkeä seriini-treoniini kasvunestäjäfosfataasi ja sen inaktivaatio on edellytys syövän synnylle ihmisellä. Tässä väitöskirjassa olen tutkinut PP2A:ta inhiboivan CIP2A-proteiinin (Cancerous Inhibitor of PP2A) roolia BLBC-syövissä.
Väitöskirjatutkimuksessa osoitin CIP2A:n toimivan sekä ei-geneettisenä ajuriproteiinina että biomarkkerina huonoennusteisessa BLBC:ssä. Erityisen tärkeä oli havainto, että CIP2A on selektiivisesti tärkeämpi määrittämään basaalisen kaltaisten kolmoisnegatiivisten (TNBC) potilaiden ennustetta. Mekanistisesti löysimme CIP2A:n vuorovaikutuksen DNA-vauriovasteproteiini TopBP1:n kanssa. Tämä mekanismi estää TopBP1:sen ohjautumisen DNA:n vauriokohtaan edistäen vaurioituneiden solujen siirtymistä mitoosivaiheeseen. Havaitsimme myös, että CIP2A kykenee koordinoimaan useita BLBC:lle tunnusomaisia mekanismeja. CIP2A kontrolloi onkogeenisten MYC- ja E2F1-transkriptiotekijöiden aktiivisuutta estämällä niiden PP2A-välitteisen defosforylaation, mutta myös edistää genomista instabiliteettia estämällä solusyklin G2/M tarkastuskohtaa (PP2A:sta riippumaton rooli). Havaitsimme myöskin, että CIP2A on synteettisesti letaali terapiakohde BRCA-mutanteissa BLBC:eissä. Työssä kehitin myös CIP2A:n säätelemään geeniekspressioprofiiliin perustuvan signature-työkalun ja osoitin että se ennustaa rintasyövän aggressiivisuutta, ja että sitä voi käyttää niiden lääkkeiden ja lääkeaineyhdistelmien tunnistamiseen, jotka erityisesti toimivat BLBC-alatyypin soluja kohtaan.
Yhteenvetona tässä väitöskirjassa kuvataan aiemmin julkaisematon CIP2A:n rooli DNA-vaurion korjausmekanismissa (DDR), BLBC:n tuumorigeneesissä, ja potentiaalinen käyttö yksilöllistetyn lääketieteen strategiassa, joka tähtää BLBC potilaiden entistä tehokkaampaan kliiniseen hoitoon.
We identified a novel PP2A-independent role for CIP2A as a non-genetic driver protein and a biomarker of poor prognosis in BLBC. We discovered that CIP2A interacts with DNA damage response protein TopBP1, prevents its recruitment at the site of DNA damage and allows the progression of damaged cells into mitosis. We further established that CIP2A drives BLBC by coordinating the BLBC hallmarks. CIP2A controls the high proliferation activity of MYC and E2F1 by preventing their dephosphorylation by PP2A but also promotes high genomic instability by deregulating the G2/M checkpoint (PP2A-independent role). We also identified that CIP2A is a synthetic lethal target in BRCA mutant BLBCs and established that CIP2A is selectively more important in predicting prognosis of basal-like TNBC patients compared to non basal-like TNBC subtype.
To develop these findings towards clinical utility, we further developed a robust CIP2A transcriptional signature and highlighted several applications of this tool for BLBC patients. The CIP2A signature can predict the aggressivity of breast cancer and it was used to identify drugs and drug combinations that show clinical benefit for the different stratified BLBC subgroups.
Collectively, this dissertation reports the yet uncharacterized role of CIP2A in DNA Damage response (DDR), BLBC tumorigenesis, and its potential use as a personalized medicine strategy for effective clinical management of BLBC.
Basaalinen rintasyöpä (BLBC) on hoidollisesti kaikkein haastavin rintasyövän alatyyppi sillä yleensä sitä ei voida hoitaa täsmälääkkeillä. Tämä johtuu solun pintareseptorien tai targetoitavien ajurimekanismien puutteesta. BLBC-potilaita hoidetaan pääasiassa tavanomaisella kemoterapialla mutta koska keinoja potilaskohtaiseen hoidonvalintaan ei ole olemassa, hyvin suuri osa potilaista saa aggressiivista kemoterapiaa, vaikka osa heistä voitaisiin säästää sen sivuvaikutuksilta. Proteiinifosfataasi 2A (PP2A) on tärkeä seriini-treoniini kasvunestäjäfosfataasi ja sen inaktivaatio on edellytys syövän synnylle ihmisellä. Tässä väitöskirjassa olen tutkinut PP2A:ta inhiboivan CIP2A-proteiinin (Cancerous Inhibitor of PP2A) roolia BLBC-syövissä.
Väitöskirjatutkimuksessa osoitin CIP2A:n toimivan sekä ei-geneettisenä ajuriproteiinina että biomarkkerina huonoennusteisessa BLBC:ssä. Erityisen tärkeä oli havainto, että CIP2A on selektiivisesti tärkeämpi määrittämään basaalisen kaltaisten kolmoisnegatiivisten (TNBC) potilaiden ennustetta. Mekanistisesti löysimme CIP2A:n vuorovaikutuksen DNA-vauriovasteproteiini TopBP1:n kanssa. Tämä mekanismi estää TopBP1:sen ohjautumisen DNA:n vauriokohtaan edistäen vaurioituneiden solujen siirtymistä mitoosivaiheeseen. Havaitsimme myös, että CIP2A kykenee koordinoimaan useita BLBC:lle tunnusomaisia mekanismeja. CIP2A kontrolloi onkogeenisten MYC- ja E2F1-transkriptiotekijöiden aktiivisuutta estämällä niiden PP2A-välitteisen defosforylaation, mutta myös edistää genomista instabiliteettia estämällä solusyklin G2/M tarkastuskohtaa (PP2A:sta riippumaton rooli). Havaitsimme myöskin, että CIP2A on synteettisesti letaali terapiakohde BRCA-mutanteissa BLBC:eissä. Työssä kehitin myös CIP2A:n säätelemään geeniekspressioprofiiliin perustuvan signature-työkalun ja osoitin että se ennustaa rintasyövän aggressiivisuutta, ja että sitä voi käyttää niiden lääkkeiden ja lääkeaineyhdistelmien tunnistamiseen, jotka erityisesti toimivat BLBC-alatyypin soluja kohtaan.
Yhteenvetona tässä väitöskirjassa kuvataan aiemmin julkaisematon CIP2A:n rooli DNA-vaurion korjausmekanismissa (DDR), BLBC:n tuumorigeneesissä, ja potentiaalinen käyttö yksilöllistetyn lääketieteen strategiassa, joka tähtää BLBC potilaiden entistä tehokkaampaan kliiniseen hoitoon.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2825]