The Gut-pancreas axis in autoimmune diabetes

Abstract

The gut microbiota has been suggested to be an important factor in the development of autoimmune diseases such as type 1 diabetes (T1D). Priming of islet specific T cells in the pancreatic lymph nodes (PaLN) and their migration to the pancreatic islets are critical steps in the destruction of insulin producing β-cells that leads the development of autoimmune diabetes. Perturbation of gut homeostasis by pathogenic microbes or imbalance of the gut microbiota during dysbiosis may provoke the autoimmune reactions that are associated with T1D. However, the mechanisms by which altered gut microbiota and its interaction with the immune system affect autoimmune diabetes development are unclear. In this thesis, we investigated how gut microbiota composition influences the progression of autoimmune diabetes in nonobese (NOD) mice and whether dysbiosis aggravates the immunological events associated with T1D pathogenesis.

This thesis will show how compromised intestinal barrier integrity and dysbiosis promote islet-specific T cell activation and their attraction to pancreatic islets. First, we show that healthy microbiota is associated with enhanced intestinal integrity and has a beneficial effect on the progression of autoimmune diabetes. We show that induction of dysbiosis with pathogenic microbes impairs intestinal barrier function, where among other factors plasmacytoid dendritic cells (pDCs) have an important regulatory role, and promote the autoimmune responses associated with the β-cell destruction. We describe a novel shared lymphatic drainage between the gut and pancreas that allows dendritic cell and bacterial migration to PaLNs during dysbiosis. Dysbiosis enhances the activation of islet-specific T cells and their priming with chemokine receptor CXCR3 in PaLNs. Additionally, we show that dysbiosis, followed by elevated endotoxin levels, enhances CXCL10 production within the pancreatic islets, which leads to enhanced attraction of CXCR3+ lymphocytes into pancreatic islets. Our results indicate that dysbiosis may be the initial factor that promotes lymphocyte infiltration into healthy pancreatic islets.

This thesis will give new insight into the effects of gut microbiota on the development of autoimmune diabetes and the role of dysbiosis in actuating the autoimmune responses associated with T1D pathogenesis.

-- Suolistomikrobiston uskotaan olevan tärkeä tekijä autoimmuunisairauksien, kuten tyypin 1 diabeteksen (T1D) kehittymisessä. Tyypillisiä vaiheita autoimmuunidiabeteksen kehittymisessä ovat saareke-spesifisten T-solujen aktivoituminen haiman imusolmukkeissa ja niiden siirtyminen haiman saarekkeisiin, johtaen insuliinia tuottavien β-solujen tuhoutumiseen. Patogeenisten mikrobien tai mikrobiston epätasapainon eli dysbioosin aiheuttama suoliston homeostaasin häiriintyminen voi edesauttaa näitä T1D:ssä havaittuja autoimmuunivasteita. On kuitenkin vielä epäselvää mitkä ovat ne mekanismit, joilla epätasapainoinen suolistomikrobisto ja sen vuorovaikutus immuunijärjestelmän kanssa vaikuttavat autoimmuunidiabeteksen kehittymiseen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten suolistomikrobiston koostumus vaikuttaa autoimmuunidiabeteksen kehittymiseen ja kuinka dysbioosi voi pahentaa T1D-patogeneesiin liittyviä immunologisia vasteita.

Tämä väitöskirja osoittaa, kuinka heikentynyt suolen seinämän eheys ja dysbioosi edistävät saareke-spesifisten T-solujen aktivaatiota ja niiden houkuttelua haiman saarekkeisiin. Osoitamme, että terveellä mikrobistolla ja hyvällä suolen seinämän eheydellä on hidastava vaikutus autoimmuunidiabeteksen kehittymisessä. Vastaavasti osoitamme, että dysbioosi edistää β-solujen tuhoutumiseen johtavia autoimmuunivasteita heikentämällä suoliston seinämän eheyttä, jossa muiden tekijöiden ohella plasmasytoidi dendriittisoluilla (pDC) on tärkeä säätelevä tehtävä. Osoitamme ennen kuvaamattoman imutieyhteyden suoliston ja haiman välillä, joka mahdollistaa dendriittisolujen ja bakteerien siirtymisen haiman imusolmukkeisiin dysbioosin aikana. Dysbioosi tehostaa saareke-spesifisten T-solujen aktivaatiota ja niiden kemokiinireseptori CXCR3 ilmentymistä. Lisäksi näytämme, kuinka dysbioosi ja siitä johtuva kohonnut endotoksiinitaso indusoi CXCL10 tuotantoa haiman saarekkeissa, mikä lisää CXCR3+ lymfosyyttien houkuttelua haiman saarekkeisiin. Tuloksemme osoittavat, että dysbioosi voi olla yksi ensimmäisistä tekijöistä lymfosyyttien tunkeutumisessa terveisiin haiman saarekkeisiin.

Tämä väitöskirja tuottaa uutta tietoa suolistomikrobiston vaikutuksista autoimmuunidiabeteksen kehittymisessä ja siitä, kuinka dysbioosi voi olla merkittävä laukaiseva tekijä T1D patogeneesille tyypillisissä autoimmuunivasteissa.