Adverse effects of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) therapy in the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer

Abstract

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is the standard treatment option for non-muscleinvasive bladder cancer (NMIBC). The mechanism of BCG relies on live mycobacteria inducing an immune response in the bladder wall and is therefore commonly associated with inflammatory side effects and, rarely, mycobacterial infectious complications.

We studied the diagnostic options of erythematous bladder lesions encountered during follow-up of BCG-treated patients. We found that 90% of erythematous bladder lesions were benign manifestations of an inflammatory response to BCG. However, 23% of erythematous lesions showed malignancy in the presence of positive urinary cytology. Most unnecessary biopsies of erythematous lesions can be avoided with the use of urine cytology, and routine biopsy is not recommended. In the second part of the thesis, we identified patients who had developed a BCG infection following BCG therapy in Finland over a 20-year period using nationwide registers, and we described the incidence, mortality, and clinical presentation of BCG infections. These studies showed BCG therapy to be associated with a 1.9% cumulative risk of BCG infections presenting either as systemic or local genitourinary infections. Emphasising the severity, BCG infections were associated with an overall mortality of 10%. BCG infections may also develop more than a year after administration of BCG, demonstrating variability in their clinical manifestations. Finally, we compared BCG maintenance schedules with monthly instillations and the Southwest Oncology Group (SWOG) protocol in terms of tolerability and oncological efficacy. We found that monthly instillations may be considered a comparable option to the SWOG protocol in terms of tolerability and efficacy.

These studies describe the challenges in the follow-up of BCG-treated patients and highlight the risk of potentially severe adverse effects of BCG therapy, which should be recognised when initiating BCG.

<b>Bacillus Calmette-Guérin (BCG) hoidon haittavaikutukset ei-invasiivisen virtsarakkosyövän hoidossa</b>

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) hoito on vakiintunut ei-invasiivisen virtsarakkosyövän hoitomuoto. BCG:n vaikutus perustuu mykobakteerien käynnistämään immuunivasteeseen ja siksi hoitoon usein liittyy myös tulehdusreaktion aiheuttamia haittavaikutuksia. BCG:n sisältämät mykobakteerit voivat levitä virtsarakon sisältä muualle elimistöön aiheuttaen tuberkuloosin kaltaisia infektioita, mutta näiden harvinaisten komplikaatioiden riski ja niiden ennuste tunnetaan melko huonosti.

Tässä väitöskirjassa tutkimme BCG-hoidettujen potilaiden seurannassa usein todettujen virtsarakon punoitusmuutosten diagnostiikkaa. Punoituksista otetuista koepaloista 90 % osoittautui hyvänlaatuisiksi BCG-hoidon immuunivasteeseen liittyviksi muutoksiksi. Punoituksista 23 % osoittautui pahanlaatuisiksi virtsan sytologian ollessa positiivinen. Valtaosa punoitusmuutoksista otetuista koepaloista kuitenkin voidaan välttää virtsan sytologisen tutkimustuloksen mukaisesti, ja rutiininomaista koepalan ottoa virtsarakon punoitusmuutoksista ei suositella. Toisessa osiossa tunnistimme Suomessa 20 vuoden aikana todetut BCG-hoidon jälkeiset BCG-infektiot kansallisten rekisterien avulla, ja kuvailimme niiden ilmaantuvuuden, kuolleisuuden sekä erilaiset ilmenemismuodot. Näissä osatöissä totesimme, että BCG-instillaatioihin liittyi 1,9 % riski BCG infektioille. BCGinfektioihin liittyi 10 % kuolleisuus kuvastaen niiden vakavuutta. Lisäksi totesimme, että BCG-infektioita todetaan hyvin vaihtelevalla viiveellä BCG-instillaatioiden jälkeen ja niitä voidaan todeta jopa yli vuosi BCG-hoidon päättymisen jälkeen. Viimeisessä osatyössä vertailimme kahta BCG-ylläpitohoitomuotoa: Kuukausittaista instillaatiohoitoa sekä Southwest Oncology Group (SWOG) mukaista hoitokaaviota. Näiden kahden hoitomuodon välillä emme todenneet tilastollisesti merkittäviä eroja siedettävyyden tai tehon suhteen ja näitä hoitokaavioita voidaan pitää verrannollisina hoitomuotoina.

Tämä väitöskirja kuvaa BCG-hoidon jälkeisen seurannan haasteita, sekä korostaa BCG-hoitoon liittyviä vakavien haittavaikutuksien riskiä, jotka tulee huomioida, kun potilaalle aloitetaan BCG-hoito.