HSD17BS in steroid and lipid metabolism and lipid disorders: the role of HSD17B12 and HSD17B13

Abstract

ABSTRACT

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), characterized by the accumulation of fat within hepatocytes, has become the most common chronic liver disease in developed countries. NAFLD is associated with insulin resistance, obesity, and cardiovascular disease. In this work, the role of hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase (HSD17B) type-12 and -13 in the development of fatty liver disease was investigated using knockout (KO) mouse models. Previous results have shown that HSD17B13 is mostly expressed in the liver on the surface of lipid droplets. In humans, certain HSD17B13 variants have been found to protect against NAFLD. HSD17B12, on the other hand, is highly expressed in metabolically active tissues, including the liver, and previous studies suggest that the enzyme is involved in lipid metabolism. However, the exact function of either enzyme in liver cells is still unclear. HSD17B13 deficiency led to fat accumulation in hepatocytes and hepatic inflammation in 9-month-old male mice. Inhibition of HSD17B12 enzyme activity in the whole body of adult mice led to the development of fatty liver, but also to very rapid weight loss. The observed weight loss in mice was associated with reduced food intake. Similar but slower changes were also observed in hepatocyte-specific HSD17B12cKO mice. The results indicate that the functions of HSD17B13 and HSD17B12 enzymes are related to cellular mechanisms that regulate the formation and growth of hepatic lipid droplets. The molecular mechanisms of both enzymes remain to be elucidated, but our results and those of others suggest that HSD17B13 and HSD17B12 are promising targets for the development of drug therapies for fatty liver disease.

KEYWORDS: Fatty liver, metabolism, inflammation, mouse model

TIIVISTELMÄ

Alkoholista riippumattomasta rasvamaksasta (NAFLD), jolle on ominaista rasvan kertyminen maksasoluihin, on tullut yleisin krooninen maksasairaus kehittyneissä maissa. NAFLD on yhteydessä insuliiniresistenssiin, liikalihavuuteen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Työssä tutkittiin Hydroksisteroidi-17-beeta-dehydrogenaasi (HSD17B) tyyppi-12 ja -13 osuutta rasvamaksan kehityksessä poistogeenisten hiirimallien avulla. Aiemmat tulokset ovat osoittaneet, että HSD17B13 ilmentyy enimmäkseen maksassa lipidipisaroiden pinnalla. Ihmisellä tiettyjen HSD17B13- varianttien on havaittu suojaavan NAFLD:tä vastaan. HSD17B12 puolestaan ilmentyy voimakkaasti aineenvaihdunnallisesti aktiivisissa kudoksissa, mukaan lukien maksa, ja aiempien tutkimusten perusteella entsyymi toimii rasva-aineenvaihdunnassa. Kummankaan entsyymin tarkkaa tehtävää maksasoluissa ei kuitenkaan vielä tunneta. HSD17B13-entsyymin puutos johti rasvan kertymiseen maksasoluihin ja maksan tulehdukseen 9 kuukautta vanhoilla uroshiirillä. HSD17B12- entsyymin toiminnan esto aikuisella hiirellä koko elimistössä johti maksan rasvoittumiseen, mutta myös erittäin nopeaan painon putoamiseen. Havaittu painon lasku hiirissä liittyi ruokahaluttomuuteen. Saman suuntaiset, mutta hitaammin ilmenevät muutokset havaittiin myös hiirissä, joilla HSD17B12-entsyymin toiminta estettiin vain maksassa. Tulokset osoittavat, että HSD17B13- ja HSD17B12-entsyymien toiminnat liittyvät solutason mekanismeihin, joilla säädellään rasvapisaroiden muodostumista ja kasvua maksassa. Molempien entsyymien molekyylitason mekanismit ovat edelleen selvittämättä, mutta meidän ja muiden saamien tutkimustulosten perusteella HSD17B13- ja HSD17B12-entsyymit ovat lupaavia kohteita kehitettäessä lääkehoitoja rasvamaksasairauteen.

AVAINSANAT: Rasvamaksa, aineenvaihdunta, tulehdus, hiirimalli