Smouldering Inflammation in Multiple Sclerosis – A PET Imaging Study on Prediction of Disease Progression and Effects of Treatment

Abstract

Background: Multiple sclerosis (MS) is the most common inflammatory and neurodegenerative autoimmune disease of the central nervous system in young adults, where the inflammatory reaction causes destruction of the myelin sheet surrounding the neurons in addition to irreversible damage to the neuronal axons. A large proportion of people with MS continue to experience disease accumulation throughout the years, despite proper disease modifying therapy (DMT). The DMTs presently available fail to effectively prevent the disease accrual in progressive forms of MS. According to neuropathological studies, the diffuse inflammation in the area surrounding the MS lesions and in the normal appearing white matter (NAWM) is related to activated microglial cells. Overactivation of microglial cells is known to correlate with disease severity. Microglial activation can be detected by using in vivo positron emission tomography (PET) imaging with radioligands that bind to the translocator protein (TSPO), a molecule upregulated mostly in activated microglia.

Aims of the study: The main aims of this thesis were to evaluate the effect of DMTs (fingolimod and natalizumab) on the microglial activity in the MS brain and to evaluate the role of activated microglia in predicting future disease progression by using PET imaging with TSPO binding 11C-PK11195 radioligand. Results: Fingolimod- and natalizumab treatment decreased microglial activity in brain regions critical to MS disease progression. Higher microglial activation in the perilesional area and NAWM predicted later disease progression independent of relapse activity.

Conclusions: The results demonstrate that TSPO-PET is a promising imaging method to identify the diffuse neuroinflammation in progressive MS, to predict future MS related disease progression independent of relapses and to evaluate the effect of DMTs.

<b>Kytevä inflammaatio MS-taudissa – PET-kuvantamistutkimus ennustamaan taudin etenemistä ja hoitovastetta</b>

Tausta: MS-tauti on yleisin nuorten aikuisten tulehduksellinen, keskushermostoa rappeuttava autoimmuunisairaus. Suurella osalla potilaista tauti etenee vuosien saatossa. Etenevän MS-taudin hoitoon ei toistaiseksi ole käytettävissä lääkitystä, joka estäisi tehokkaasti taudin etenemistä. Neuropatologisten tutkimusten mukaan MS-taudille tyypillisten tulehduspesäkkeitä ympäröivien alueiden sekä normaalilta näyttävän valkean aineen (NAWM) diffuusiin tulehdukseen liittyy mikrogliasolujen aktivoituminen, jonka voimakkuus korreloi taudin vaikeusasteeseen. Mikroglia-solujen aktiivisuutta voidaan mitata positroni-emissiotomografia (PET) -kuvauksella.

Tavoitteet: Arvioida miten MS-taudin kulkuun vaikuttavat lääkitykset (fingolimodi ja natalitsumabi) muuttavat aivojen mikrogliasolujen aktiviteettia ja miten mikrogliasolujen aktiviteetti korreloi taudin etenemiseen tulevaisuudessa käyttäen aktivoituneisiin mikrogliasoluihin sitoutuvaa 11C-PK11195 -merkkiainetta.

Tulokset: Fingolimodi- ja natalitsumabihoito vähensivät mikrogliasolujen aktiivisuutta MS-taudin etenemiselle kriittisillä aivoalueilla. Korkeampi mikroglia¬solujen aktivaatio NAWM:ssa ja tulehduspesäkkeitä ympäröivillä alueilla ennusti taudin myöhempää etenemistä pahenemisvaiheista riippumatta.

Johtopäätökset: PET-kuvantaminen on lupaava menetelmä tunnistamaan aivojen laaja-alainen inflammaatio etenevässä MS-taudissa, ennustamaan taudin etenemistä pahenemisvaiheista riippumatta sekä arvioimaan taudin kulkuun vaikuttavien lääkitysten hoitovastetta.