Androgen receptor therapy resistance in prostate cancer: From the disease model to the mechanisms

Abstract

Androgens act through the androgen receptor (AR) and are critical regulators of prostate differentiation and function, as well as prostate cancer (PCa) growth and survival. The development of treatment resistance in castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a major clinical concern in PCa. Although several mechanisms contribute to the treatment resistance, the AR remains a key factor in progression of the disease.

In this study, VCaP xenograft bearing mice were surgically operated by performing orchiectomy (ORX) and/or adrenalectomy (ADX) and treated with antiandrogen to model the different hormonal therapies used. Until now, it has been assumed that, unlike human, the murine adrenal cortex does not produce androgens. Our data, however, clearly indicates a contribution of the mouse adrenal gland to the intratumoral steroids in the castration-resistant VCaP tumors and to their androgen dependent growth. This is significant as it demonstrates a similarity between rodents and humans and indicates that the data obtained from the mouse models likely translate to humans better than previously anticipated.

Using VCaP tumor xenografts, we have demonstrated that the antiandrogen (enzalutamide) first stabilized tumor size, decreased serum PSA levels, and reduced intratumoral androgens, but after the treatment resistance, tumors continued to grow and intratumoral testosterone and DHT elevated back to the level observed in non-treated castration-resistant tumors. Interestingly, the tumor growth rate after ADX was slower in comparison with tumors with enzalutamide treatment and no up-regulation of DHT was observed. In summary, the data suggest that antiandrogen therapy resistance in the VCaP xenografts is associated with high intratumoral DHT production and active androgen action. Consequently, resistance to hormonal treatments is mediated by continuous activation of the AR signaling pathway caused by e.g., increased expression of the AR, AR splice variants and reactivation of tumor androgen synthesis, which together ultimately leads to DHT-mediated receptor activation.

<b>Androgeenireseptoriin liittyvä hoitoresistenssi eturauhassyövässä -Tutkimusmallista mekanismiin</b>

Eturauhasen kasvu ja toiminta ovat riippuvaista androgeeneista eli miessukupuolihormoneista, joita tuotetaan kivesten lisäksi pieniä määriä lisämunuaisissa. Androgeenit vaikuttavat kudoksissa androgeenireseptorin (AR) kautta ja ne ovat välttämättömiä elimistön normaaleille toiminnoille, mutta myös eturauhassyövän kasvulle. Edenneen eturauhassyövän ensisijainen hoitomuoto onkin jo vuosikymmenien ajan ollut kemiallinen tai kirurginen kastraatio, mutta ajan mittaan vaste hoidolle usein häviää ja syöpä muuttuu kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi. Resistenssin kehittyminen on merkittävä kliininen ongelma eturauhassyövän hoidossa. Vaikka sen taustalla on useita mekanismeja, AR ja androgeenit ovat edelleen tärkeitä tekijöitä taudin etenemisessä.

Tässä tutkimuksessa hiiriin inokuloitiin ihmisen VCaP syöpäsoluja ja muodostuneita kasvaimia hoidettiin kivesten ja lisämunuaisten poistolla sekä antiandrogeenilla hormonaalisten hoitojen mallintamiseksi. Vastoin aikaisempaa yleistä olettamusta tutkimuksemme osoittaa, että hiiren lisämunuaisilla on vaikutusta kasvaimen androgeenipitoisuuksiin ja kasvuun. Havainto on tärkeä, sillä se osoittaa, että hiirimalleilla saadut tulokset ovat paremmin verrattavissa potilaiden tilaan.

VCaP ksenografti-tutkimusmallilla olemme osoittaneet antiandrogeenin (entsalutamidin) hidastavan kasvaimen kasvua, vähentävän seerumin PSA pitoisuutta ja kasvaimen androgeeni pitoisuuksia väliaikaisesti, mutta hoitoresistenssin muodostuttua kasvaimen testosteroni sekä DHT pitoisuudet nousevat hoitoa edeltävälle tasolle ja kasvaimet jatkavat kasvuaan. Mielenkiintoista on, että kastraation ja lisämunuaisten poiston yhdistelmällä, vastaavaa androgeenien nousua ei kasvaimissa havaittu ja niiden kasvu oli hitaampaa. Yhteenvetona tulokset viittaavat siihen, että resistenssi hormonaalisille hoidoille välittyy jatkuvan AR signalointireitin kautta, joka AR-reseptorin muutosten sekä kasvaimen androgeenisynteesin aktivoitumisen vuoksi johtavat DHT-välitteiseen reseptoriaktivaatioon.