Type 2 Diabetes and Bone: The Interactions Between Glucose and Bone-forming Osteoblasts

Abstract

Bone is an active tissue that undergoes constant remodelling. Bone-forming osteoblasts use various energy sources to meet their energy demand, and one of the main energy sources of the cells is glucose. Glucose is transferred into the cell via passive transportation through the protein family of glucose transporters. In disorders of glucose metabolism, such as type 2 diabetes, bone metabolism is disturbed, and patients with type 2 diabetes have an increased risk of fragility fractures. Diabetes is characterized by elevated blood glucose levels, hyperglycaemia, and long-term hyperglycaemia impairs the functions of osteoblasts. The mechanisms responsible for these changes are complicated and not yet fully understood.

In this thesis, multiple glucose transporters were shown to be expressed and have unique functions in rat osteoblasts and their precursors, mesenchymal stromal cells, in vitro. Further, short- and long-term exposures to hyperglycaemia were shown to have different responses in the osteoblast transcriptome. Long-term hyperglycaemia decreased the proliferation of osteoblasts, whereas short-term exposure to hyperglycaemia increased the expression of genes related to osteoblast differentiation and function. In addition, a new recombinant antibody-based immunoassay was developed to measure osteoblast-specific, non-carboxylated form of osteocalcin in human blood samples. Negative associations between type 2 diabetes, blood glucose levels and bone formation were demonstrated with this assay.

In summary, osteoblasts rely on several glucose transporters to ensure sufficient energy, and long-term exposure to high glucose decreases the functions of osteoblasts. A proper balance in glucose metabolism is necessary for proper bone formation.

<b>Tyypin 2 diabetes ja luu – glukoosin ja luuta muodostavien osteoblastien väliset vuorovaikutukset</b>

Luu on aktiivinen kudos, joka käy läpi jatkuvaa uudismuodostusta. Luuta muodostavat osteoblastit käyttävät luunmuodostuksessa eri energianlähteitä ja yksi pääenergianlähteistä on glukoosi. Glukoosi siirtyy soluun passiivisesti glukooosinkuljettajaproteiinien kautta. Glukoosiaineenvaihdunnan sairauksissa, kuten tyypin 2 diabeteksessa, luun metabolia on häiriintynyt ja diabeetikoilla on lisääntynyt luunmurtumisriski. Diabeteksessa veren glukoosipitoisuus on kohonnut ja pitkäaikaisen kohonneen verensokerin eli hyperglykemian onkin todettu heikentävän osteoblastien toimintaa. Näiden muutosten taustalla olevat mekanismit ovat monimutkaisia, eikä niitä vielä täysin tunneta.

Tässä väitöskirjassa osoitettiin rotan osteoblastien ja niiden esiasteiden, mesenkymaalisten stroomasolujen, käyttävän useita glukoosinkuljettajaproteiineja turvaamaan glukoosinsaantinsa ja kullakin kuljettajaproteiinilla olevan oma merkityksensä solun toiminnassa. Lisäksi osoitettiin saman osteoblastisolumallin avulla ja RNA-sekvensointia hyödyntämällä, kuinka lyhyt- ja pitkäaikaisella hyperglykemialla on erilainen vaikutus osteoblastien geeni-ilmentymiseen. Pitkäaikainen altistus heikensi osteoblastien kasvua, kun taas lyhytaikainen altistus puolestaan lisäsi osteoblastien erilaistumiseen ja toimintaan liittyvien geenien ilmentymistä. Lisäksi väitöskirjassa kehitettiin uusi vasta-aineisiin perustuva määritysmenetelmä erään osteoblastiperäisen proteiinin, ei-karboksyloidun osteokalsiinin, mittaamiseksi ihmisten verinäytteistä. Määrityksen avulla todettiin tyypin 2 diabeteksella sekä veren glukoosipitoisuudella olevan negatiivinen yhteys luun muodostuksen kanssa.

Yhteenvetona voidaan todeta glukoosin olevan osteoblastien toiminnalle elintärkeää, mutta pitkäaikainen, liian korkea glukoosipitoisuus kasvuelinympäristössä heikentää osteoblastien toimintaa. Glukoosinaineenvaihdunnan tasapaino onkin välttämätöntä normaalin luun muodostumisen turvaamiseksi.