Perinnöllisen eturauhassyövän syöpäalttiusgeenien kartoittaminen suomalaisilta korkean riskin suvuilta

Abstract

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpätyyppi Suomessa ja siihen sairastuu vuosittain noin 5000 miestä. Se aiheuttaa toiseksi eniten syöpäkuolemia miehillä vuosittain. Eturauhassyöpä ilmenee osalla aggressiivisena ja nopeasti leviävänä muodostaen etäpesäkkeitä, kun taas toisilla se pysyy vuosia oireettomana ja kehittyy hitaasti, jolloin sitä ei välttämättä diagnosoida. Eturauhassyövän merkittävimpiä riskitekijöitä ovat ikääntyminen, etninen tausta, ruokavalio ja elintavat sekä periytyvä alttius. Eturauhassyöpä voidaan luokitella perinnölliseksi, jos sitä esiintyy kolmessa sukupolvessa, tai suvussa ilmenee kaksi diagnosoitua eturauhassyöpätapausta alle 55-vuotiailla, tai eturauhassyöpää ilmenee kolmella ensimmäisen asteen sukulaisella. Perinnölliseen eturauhassyöpään liitoksissa olevia variantteja on nykyisin tunnistettu yhteensä 451. Tämä on kuitenkin vain noin 20 % kaikista olemassa olevista varianteista. Tutkimusta syöpäalttiusgeeneistä tarvitaan, jotta uusia patogeenisiä variantteja voidaan paikantaa, jolloin mahdollistetaan varhainen ja oireenmukainen hoito. Tutkimuksen tavoitteena on kartoittaa perinnölliseen eturauhassyöpään linkittyviä patogeenisiä ituradan geenivariantteja suomalaisesta korkean riskin potilasaineistosta. Tarkoituksena on vertailla eturauhassyöpää sairastavien ja terveiden yksilöiden geenivariantteja ja genotyyppiä. Lisäksi tarkastellaan variantin ja kliinisen fenotyypin yhteyttä huomioiden sukulaisuussuhteet. Potentiaalisia syöpäalttiusgeenejä pyritään paikantamaan WGS-aineiston indeksipotilaiden avulla 26 suvusta, 150 potilaalta ja 38 variantin joukosta frameshift-, stop-loss- ja inframe-mutaatiotyypeistä. Tarkasteluun valikoituivat aineistohaun avulla PEX19, ATM, DRD4, SCYL1, GJB2, ARHGAP11A, SORD, DUOX2, BPTF, PDE11A, MSH6, CHEK2, EYS, IREB2 ja SLC34A1 geenit. Tutkimuksessa hyödynnettiin PCR-reaktiota, agaroosigeelielektroforeesia ja Sangerin sekvensointimenetelmää. Eturauhassyöpää sairastavien potilaiden näytteet sekvensoitiin jokaisen valitun geenin osalta, jonka jälkeen asetettiin ≥ 50 % raja-arvo variantin esiintymiselle sairaissa potilaissa. Tällöin terveiden jatkosekvensoinnista pudotettiin SCYL1, BPTF, MSH6 ja SLC34A1 geenit pois. Potentiaalisimpana eturauhassyöpää aiheuttavana kandidaattigeeninä tutkimuksessa erottuu DUOX2. Muita mahdollisia kandidaattivariantteja ovat ATM- ja GJB2-geenin variantit. Muiden geenien ja eturauhassyövän yhteyttä ei havaittu. Tutkimus antaa suuntaa mahdollisista eturauhassyöpää aiheuttavista geeneistä ja geenivarianteista, mutta pienen otannan vuoksi uusia syöpäalttiusgeenejä ei voida varmuudella todeta.

Prostate cancer is the most common type of cancer in men in Finland, and about 5,000 men get diagnosed annually. It causes the second most cancer deaths in men each year. In some cases, prostate cancer is aggressive and spreads quickly, forming metastases, while in others it remains asymptomatic for years and develops slowly, so it may not be diagnosed. The most significant risk factors for prostate cancer are aging, ethnic background, diet, lifestyle, and inherited susceptibility. Prostate cancer can be classified as hereditary if it occurs in three generations, or there are two diagnosed cases of prostate cancer in the family under the age of 55, or prostate cancer occurs in three first-degree relatives. A total of 451 variants linked to hereditary prostate cancer have been identified previously. However, this is only about 20% of all existing variants. Research on cancer predisposition genes is needed so that new pathogenic variants can be located, thus enabling early and symptomatic treatment. The goal of the study is to map pathogenic germline gene variants linked to hereditary prostate cancer from Finnish high-risk patient data. The purpose of the study is to compare the gene variants and genotype of individuals with prostate cancer and healthy individuals. In addition, the connection between the variant and the clinical phenotype will be examined, considering kinship relationships. The aim is to locate potential cancer predisposition genes with the help of index patients from the WGS data from 26 families, 150 patients and 38 variants from the frameshift, stop-loss and inframe mutations. PEX19, ATM, DRD4, SCYL1, GJB2, ARHGAP11A, SORD, DUOX2, BPTF, PDE11A, MSH6, CHEK2, EYS, IREB2 and SLC34A1 genes were selected for review using the data search. The research utilized the PCR reaction, agarose gel electrophoresis and the Sanger sequencing method. Samples from patients with prostate cancer were sequenced for each selected gene, followed by a ≥ 50% cut-off for the presence of the variant in prostate cancer patients. In this case, SCYL1, BPTF, MSH6 and SLC34A1 genes were dropped from the further sequencing of healthy individuals. DUOX2 stands out as the most potential prostate cancer predisposition gene in the study. Other possible candidate variants are ATM and GJB2 gene variants. No association between other genes and prostate cancer was found. The study gives direction on possible prostate cancer predisposition genes and gene variants, but due to the small sample size, new cancer predisposition genes cannot be identified with certainty.