Ketamiinin vaikutusmekanismit masennuksen hoidossa
Kaikkonen, Vilma (2024-06-12)
Ketamiinin vaikutusmekanismit masennuksen hoidossa
(12.06.2024)
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
avoin
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2024061854639
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2024061854639
Tiivistelmä
Ketamiini on kliinisessä lääketieteessä käytetty dissosiatiivinen anesteetti, jolla on todettu masennusoireita lievittäviä vaikutuksia jo yhden subanesteettisen annoksen jälkeen. Masennusta lievittävät vaikutukset alkavat tunneissa ja kestävät päivistä muutamiin viikkoihin. Ketamiini tehoaa myös hoitoresistenttiin masennukseen, johon yleisimmin käytettävät monoamiinijärjestelmään vaikuttavat masennuslääkkeet eivät tehoa. Tämän työn tarkoituksena on luoda yleiskuva ketamiinin masennusta lievittävistä vaikutuksista reseptori- ja hermoverkostotasolla sekä tarkastella ketamiinin aiheuttamien subjektiivisten kokemusten ja masennusoireiden lievittymisen välistä yhteyttä.
Aivojen glutamaattijärjestelmä on keskeinen ketamiinin masennusta lievittävissä vaikutuksissa. Aivokuorella ketamiini inhiboi NMDA-reseptoreja välineuroneissa ja HCN-kanavia presynaptisissa pyramidaalineuroneissa. Tämä aiheuttaa lisääntyneen glutamaatin vapautumisen synapsirakoon. Glutamaatti sitoutuu postsynaptisissa pyramidaalineuroneissa AMPA-reseptoreihin ja lisää niiden fosforylaatiota ja määrää solukalvolla, mikä vahvistaa synaptista plastisuutta. AMPA-reseptoriaktivaatio aiheuttaa lisääntyneen hermokasvutekijä BDNF:n synteesin. BDNF sitoutuu TrkBreseptoriin ja aktivoi mTOR-kinaasin, mikä johtaa synaptista ja rakenteellista plastisuutta lisäävien sekä antiapoptoottisten proteiinien tuottoon. Lisäksi ketamiinilla on vaikutuksia dopamiinijärjestelmään erityisesti keskiaivojen alueella, jossa sen sitoutuminen NMDA-reseptoreihin, D1- ja D3-reseptoreihin lisää synaptista ja rakenteellista plastisuutta, korjaa dopamiinineuronien määrän vähenemistä ja lisää dopaminergista hermovälitystä. Lisäksi ketamiini lisää glutamaattia synapsiraosta poistavan GLT-1- kuljettajan määrää astrosyyteissä.
Systeemineurotieteen näkökulmasta ketamiini vaikuttaa erityisesti etuaivokuoren pyramidaalineuroneihin ja niitä estäviin SST-välineuroneihin. Välineuroneiden aktiivisuus vähenee ja pyramidaalineuronien aktiivisuus lisääntyy. Masennuksessa etenkin anteriorisen pihtipoimun pyramidaalineuronit ovat kuitenkin yliaktiivisia, jolloin ketamiini vähentää niiden aktiivisuutta. Lisäksi ketamiini korjaa masennuksen aiheuttamaa kestoehkäistymistä (LTD) hippokampuksen ja mielihyväkeskuksen välillä. Masennuspotilailla on havaittu PET-kuvantamisessa ketamiini-infuusion jälkeen vähentynyttä glukoosiaineenvaihduntaa orbitofrontaalikuorella ja parahippokampaalisessa poimussa sekä lisääntynyttä glukoosiaineenvaihduntaa hippokampuksen kannattimessa ja dorsaalisessa pihtipoimussa. Havainnot ovat yhteneväisiä aivoalueiden tunnettujen tehtävien ja masennukseen liittyvän anhedonian lieventymisen välillä.
Ketamiinin käyttöön liittyvät dissosiatiiviset tuntemukset johtuvat muun muassa neuronien aktiivisuuden muutoksista erityisesti neokorteksilla; hiljaiset neuronit aktivoituvat ja aktiiviset neuronit hiljenevät. Sekä SST- että PV-välineuronien esto tarvitaan aktiivisuuden muutoksiin. Tutkimuksissa pyritään usein ehkäisemään psykoaktiivisia vaikutuksia. On kuitenkin viitteitä siitä, että ainakin osa niistä saattaa vaikuttaa myönteisesti masennusoireiden lievittymiseen.
Masennuksen patogeneesi on monimutkainen, minkä lisäksi ketamiinin vaikutusmekanismit ovat edelleen epäselviä. Ketamiini on nopeavaikutteisena ja tehokkaana masennuslääkkeenä kuitenkin tärkeä tutkimuskohde, minkä vuoksi erityisesti kliinistä tutkimusta tarvitaan lisää.
Aivojen glutamaattijärjestelmä on keskeinen ketamiinin masennusta lievittävissä vaikutuksissa. Aivokuorella ketamiini inhiboi NMDA-reseptoreja välineuroneissa ja HCN-kanavia presynaptisissa pyramidaalineuroneissa. Tämä aiheuttaa lisääntyneen glutamaatin vapautumisen synapsirakoon. Glutamaatti sitoutuu postsynaptisissa pyramidaalineuroneissa AMPA-reseptoreihin ja lisää niiden fosforylaatiota ja määrää solukalvolla, mikä vahvistaa synaptista plastisuutta. AMPA-reseptoriaktivaatio aiheuttaa lisääntyneen hermokasvutekijä BDNF:n synteesin. BDNF sitoutuu TrkBreseptoriin ja aktivoi mTOR-kinaasin, mikä johtaa synaptista ja rakenteellista plastisuutta lisäävien sekä antiapoptoottisten proteiinien tuottoon. Lisäksi ketamiinilla on vaikutuksia dopamiinijärjestelmään erityisesti keskiaivojen alueella, jossa sen sitoutuminen NMDA-reseptoreihin, D1- ja D3-reseptoreihin lisää synaptista ja rakenteellista plastisuutta, korjaa dopamiinineuronien määrän vähenemistä ja lisää dopaminergista hermovälitystä. Lisäksi ketamiini lisää glutamaattia synapsiraosta poistavan GLT-1- kuljettajan määrää astrosyyteissä.
Systeemineurotieteen näkökulmasta ketamiini vaikuttaa erityisesti etuaivokuoren pyramidaalineuroneihin ja niitä estäviin SST-välineuroneihin. Välineuroneiden aktiivisuus vähenee ja pyramidaalineuronien aktiivisuus lisääntyy. Masennuksessa etenkin anteriorisen pihtipoimun pyramidaalineuronit ovat kuitenkin yliaktiivisia, jolloin ketamiini vähentää niiden aktiivisuutta. Lisäksi ketamiini korjaa masennuksen aiheuttamaa kestoehkäistymistä (LTD) hippokampuksen ja mielihyväkeskuksen välillä. Masennuspotilailla on havaittu PET-kuvantamisessa ketamiini-infuusion jälkeen vähentynyttä glukoosiaineenvaihduntaa orbitofrontaalikuorella ja parahippokampaalisessa poimussa sekä lisääntynyttä glukoosiaineenvaihduntaa hippokampuksen kannattimessa ja dorsaalisessa pihtipoimussa. Havainnot ovat yhteneväisiä aivoalueiden tunnettujen tehtävien ja masennukseen liittyvän anhedonian lieventymisen välillä.
Ketamiinin käyttöön liittyvät dissosiatiiviset tuntemukset johtuvat muun muassa neuronien aktiivisuuden muutoksista erityisesti neokorteksilla; hiljaiset neuronit aktivoituvat ja aktiiviset neuronit hiljenevät. Sekä SST- että PV-välineuronien esto tarvitaan aktiivisuuden muutoksiin. Tutkimuksissa pyritään usein ehkäisemään psykoaktiivisia vaikutuksia. On kuitenkin viitteitä siitä, että ainakin osa niistä saattaa vaikuttaa myönteisesti masennusoireiden lievittymiseen.
Masennuksen patogeneesi on monimutkainen, minkä lisäksi ketamiinin vaikutusmekanismit ovat edelleen epäselviä. Ketamiini on nopeavaikutteisena ja tehokkaana masennuslääkkeenä kuitenkin tärkeä tutkimuskohde, minkä vuoksi erityisesti kliinistä tutkimusta tarvitaan lisää.