Rintasyövän mikroympäristön muutokset ja niihin kohdistettu lääkehoito

Abstract

Rintasyöpä on Suomessa naisten yleisin syöpätauti. Suomessa rintasyöpään sairastuu vuosittain keskimäärin 5000 ihmistä ja jopa yksi seitsemästä naisesta sairastuu elämänsä aikana. WHO:n mukaan vuonna 2022 rintasyöpään kuoli maailmalla yli 600 000 ihmistä. Rintasyöpätaudit on jaoteltu joko histologisten tai estrogeeni-, progesteroni- ja HER2- reseptoreiden ilmenemisen perusteella. Histologisesti rintasyöpä jaetaan duktaaliseen tai lobulaariseen ja in situ tai invasiiviseen karsinoomaan. Reseptoreihin perustuvassa jaottelussa luminaaliset rintasyövät ilmentävät estrogeeni- ja progesteronireseptoreita. HER2-positiivisista rintasyövistä yli puolet ilmentävät hormonireseptoreita, mutta niiden pääasiallinen erittely muista rintasyövistä perustuu voimistuneeseen HER2-ilmentymiseen. Kolmoisnegatiiviset rintasyövät eivät puolestaan ilmennä progesteroni- tai estrogeenireseptoreita tai voimistuneesti HER2-reseptoreita. Rintasyövän diagnostiikka on tyypillisesti perustunut näihin jaotteluihin ja levinneisyyteen, mutta uudet tutkimustulokset ovat nostaneet esiin rintasyövän mikroympäristön merkityksen syöpätaudin kehittymisessä ja lääkehoidoissa. Terveen rintakudoksen mikroympäristössä fibroblastit ja immuunisolut osallistuvat rinnan kehitykseen ja ylläpitoon, muun muassa soluväliaineen hajottamisen ja uudelleenmuodostuksen kautta, sekä viestimällä rintaepiteelin solujen kanssa. Immuunisolut vaikuttavat puolustustehtävien lisäksi rauhastiehyeiden haaroittumiseen. Rintasyövän kehityksen aikana kasvaimen mikroympäristön koostumus ja solupopulaatiot muuttuvat. Kasvaimen fibroblastit muuntuvat syöpään liittyviksi fibroblasteiksi eli CAF:eiksi (engl. cancer associated fibroblast) ja ryhtyvät muokkaamaan soluväliainetta syövälle suotuisammaksi sekä osallistuvat immuunisolujen kontrolloimiseen. CAF:it myös säätelevät imusolujen eli lymfosyyttien määrää ja niiden kykyä tuhota syöpäsoluja. Myös syöjäsolut eli makrofagit osallistuvat syövälle edullisen mikroympäristön luomiseen ja läpikäyvät fibroblastien tavoin uudelleenohjelmoinnin. Syöpään liittyvät makrofagit vaikuttavat myös suoraan syöpäsoluihin lisäten niiden liikkuvuutta ja invaasiokykyä. Varsinkin lymfosyyttien koostumus vaihtelee erilaisissa rintasyöpäkasvaimissa. Kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä lymfosyyttien määrä on suurint ja luminaalisissa syövissä alhaisin. Lymfosyyttien tehtävät rintasyövän säätelyssä ovat vielä pitkälti tuntemattomia, mutta nykyinen tieto viittaa niiden elimistöä suojaaviin ja syöpäsoluja tuhoaviin tehtäviin. Syöpähoitojen kohdistaminen mikroympäristöön on uusi ja tutkittavana oleva hoitomekanismi etenkin rintasyövässä. Pienimolekyylisten estäjien eli inhibiittorien kohdistaminen CAF:eihin on näytetty lisäävän kemoterapiaherkkyyttä ja lymfosyyttien toimintakykyä pyritään palauttamaan PDL1-inhibiittoreilla (ohjelmoitu kuolemaligandi 1, engl. programmed deathligand 1). Rintasyövän mikroympäristön tutkiminen voi tarjota tärkeää tietoa siitä, miten rintasyövät kehittyvät, ja miksi nykyisin käytössä olevat lääkehoidot eivät aina tehoa. Lisäksi uusien hoitokeinojen kehittäminen mikroympäristöön kohdistuen voi tarjota tulevaisuudessa laajemman strategian rintasyövän hoidossa.