Bakteerien toksiini-antitoksiinijärjestelmät lääkekehityskohteena
Riihko, Kerttu (2024-06-19)
Bakteerien toksiini-antitoksiinijärjestelmät lääkekehityskohteena
(19.06.2024)
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
avoin
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2024062457417
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2024062457417
Tiivistelmä
Antibiootit ovat yleisin bakteerien aiheuttamien sairauksien hoidossa käytetty lääkeryhmä. Antibioottiresistenssi on kasvava ongelma, joka uhkaa bakteerien aiheuttamien sairauksien hoitoa. Yhä useammat bakteerit ovat antibiooteille resistenttejä ja esimerkiksi vuonna 2019 resistenttien bakteerien aiheuttamia kuolemia oli arviolta 1,27 miljoonaa. Kasvavan resistenttiysongelman lisäksi toinen antibioottien käytön ongelma on niiden laaja-alainen kohdevaikutus myös elimistön hyviin bakteereihin. Antibiootit tuhoavat taudinaiheuttajabakteerien lisäksi myös esimerkiksi suolistobakteereja, joilla on positiivinen vaikutus elimistön toimintaan. Bakteerien aiheuttamien sairauksien hoitoon tarvitaan uusia lääkeaineita, jotka kohdentuvat sairauden aiheuttaneeseen bakteeriin.
Bakteerisolun sisällä toimivia toksiini-antitoksiinijärjestelmiä esiintyy lähes kaikissa bakteerilajeissa ja kullakin lajilla on sille tyypilliset toksiini-antitoksiinijärjestelmät. Ne koostuvat bakteerin kasvua rajoittavasta tai sen tappavasta toksiinista ja sitä neutraloivasta antitoksiinista, jotka normaalitilassa muodostavat kompleksin, jossa toksiini ja antitoksiini ovat toisiinsa sitoutuneena. Kompleksin tiedetään hajoavan bakteerien kokemissa stressitilanteissa, kuten esimerkiksi faagi-infektiossa tai ravintostarvaatiossa. Ajatellaan, että yksittäisten bakteerien kasvun hidastuminen tai kuolema hyödyttää bakteeripopulaatiota. Toksiini-antitoksiinijärjestelmien merkitys bakteerisolun toiminnan kannalta on kuitenkin jäänyt vielä suurelta osin tuntemattomaksi.
Bakteerien toksiini-antitoksiinijärjestelmät ovat lupaava lääkekehityskohde. Tällä hetkellä pyritään kehittämään toksiini-antitoksiinijärjestelmiin kohdentuvia lääkeaineita, jotka estäisivät toksiini-antitoksiinikompleksin muodostumisen esimerkiksi asettumalla ja antitoksiinin väliin, allosteerisesti antitoksiinin tai toksiinin rakennetta muuttamalla tai kiihdyttämällä antitoksiinin hajotusta. Tällöin toksiini pysyy vapaana ja tappaa bakteerisolun. Tällaisia lääkkeitä ei ole vielä kliinisessä käytössä, mutta prekliinisiä lääkekehitystutkimuksia on paljon. Toksiini-antitoksiinijärjestelmään kohdistetut lääkkeet tarjoaisivat vaihtoehdon antibioottihoidolle. Näillä lääkkeillä olisi mahdollista myös kohdentaa lääkevaikutus patogeenisiin bakteereihin ja säästää elimistölle hyödylliset bakteerit.
Tutkielmani tavoitteena on kuvata toksiini-antitoksiinijärjestelmien peruspiirteet ja tuoda esiin muutamia mielenkiintoisia toksiini-antitoksiinijärjestelmiin keskittyviä prekliinisiä lääkekehitystutkimuksia.
Bakteerisolun sisällä toimivia toksiini-antitoksiinijärjestelmiä esiintyy lähes kaikissa bakteerilajeissa ja kullakin lajilla on sille tyypilliset toksiini-antitoksiinijärjestelmät. Ne koostuvat bakteerin kasvua rajoittavasta tai sen tappavasta toksiinista ja sitä neutraloivasta antitoksiinista, jotka normaalitilassa muodostavat kompleksin, jossa toksiini ja antitoksiini ovat toisiinsa sitoutuneena. Kompleksin tiedetään hajoavan bakteerien kokemissa stressitilanteissa, kuten esimerkiksi faagi-infektiossa tai ravintostarvaatiossa. Ajatellaan, että yksittäisten bakteerien kasvun hidastuminen tai kuolema hyödyttää bakteeripopulaatiota. Toksiini-antitoksiinijärjestelmien merkitys bakteerisolun toiminnan kannalta on kuitenkin jäänyt vielä suurelta osin tuntemattomaksi.
Bakteerien toksiini-antitoksiinijärjestelmät ovat lupaava lääkekehityskohde. Tällä hetkellä pyritään kehittämään toksiini-antitoksiinijärjestelmiin kohdentuvia lääkeaineita, jotka estäisivät toksiini-antitoksiinikompleksin muodostumisen esimerkiksi asettumalla ja antitoksiinin väliin, allosteerisesti antitoksiinin tai toksiinin rakennetta muuttamalla tai kiihdyttämällä antitoksiinin hajotusta. Tällöin toksiini pysyy vapaana ja tappaa bakteerisolun. Tällaisia lääkkeitä ei ole vielä kliinisessä käytössä, mutta prekliinisiä lääkekehitystutkimuksia on paljon. Toksiini-antitoksiinijärjestelmään kohdistetut lääkkeet tarjoaisivat vaihtoehdon antibioottihoidolle. Näillä lääkkeillä olisi mahdollista myös kohdentaa lääkevaikutus patogeenisiin bakteereihin ja säästää elimistölle hyödylliset bakteerit.
Tutkielmani tavoitteena on kuvata toksiini-antitoksiinijärjestelmien peruspiirteet ja tuoda esiin muutamia mielenkiintoisia toksiini-antitoksiinijärjestelmiin keskittyviä prekliinisiä lääkekehitystutkimuksia.