Ei-geneettiset lääketoleranssin mekanismit syövässä

Abstract

Syöpä on yksi maailman yleisimmistä ja eniten kuolemia aiheuttavista sairauksista. Uudet täsmälääkkeet ovat parantaneet potilaiden ennusteita, mutta uusiakin hoitoja haittaa syövän lääkeresistenssin kehittyminen. Resistenssiä usein edeltää ei-geneettisin mekanismein kehittyvä lääketoleranssi. Toistuvasti esiintyviä lääketoleranssin mekanismeja ovat solunjakautumisen hidastuminen, metabolian- ja soluidentiteetin muuttuminen sekä syövän mikroympäristön muokkaaminen. Lisäksi syöpäkantasolujen merkitys lääketoleranssin kehittymisessä saa yhä enemmän huomiota. Syöpäsolut, joille on kehittynyt lääkettä tai hoitoja vastaan toleranssi (eng. drug-tolerant persisters, DTP), kykenevät sietämään lääkkeiden vaikutuksia. Tämä syöpäsolujen ei-geneettinen kyky parantaa sietokykyä lääkkeille perustuu syöpäsolujen plastisuuteen eli kykyyn sopeutua uuteen ympäristöönsä ja muuttaa omaa ilmiasuaan ja mikroympäristöään oman selviytymisensä edistämiseksi. Ei-geneettinen lääketoleranssi voi lopulta johtaa palautumattomaksi geneettiseksi resistenssiksi, kun syöpäsolujen geeneissä tapahtuu mutaatioita, jotka johtavat lääkkeen tehon lopulliseen katoamiseen. Solunjakautumisen hidastuminen on yksi syöpäsolujen keinoista lisätä sietokykyä lääkkeille. Nopea solunjakautuminen altistaa syöpäsoluja lääkkeille, minkä takia nopeasti jakautuviin syöpäsoluihin lääkkeet yleensä tehoavat. DTP-solujen kyky hidastaa solunjakautumista tai jossain tapauksissa pysäyttää solusykli kokonaan ovat tärkeitä keinoja syöpäsolujen selviytymiselle. Jakautumattomat DTP solut voivat lääkehoitojen lopettamisen jälkeen siirtyä takaisin normaaliin solusykliin, mikä voi aiheuttaa syövän uusiutumisen. Syöpähoitojen aikana DTP-soluissa tapahtuu myös metabolian muutoksia. Normaalisti syöpäsolut hyödyntävät energianlähteenään glukoosia, mutta DTP-solut minimoivat glukoosin sisäänottoa, sekä hyödyntävät energia-aineenvaihdunnassaan glykolyysin sijasta oksidatiivista fosforylaatiota. Lisäksi rasvahappojen hyödyntäminen, niiden β-oksidaatio ja autofagia edesauttavat siirtymistä oksidatiiviseen fosforylaatioon. Yksi lääketoleranssin mekanismeista on soluidentiteetin muuttuminen, joka jaetaan epiteeli mesenkyymi-siirtymään (EMT) ja hoidon aiheuttamaan solumuuntumiseen eli transdifferentiaatioon. Ne ovat usean syöpätyypin keino piiloutua/väistää lääkkeiden vaikutuksia. EMT:ssä DTP-solut muuttuvat vähitellen epiteliaalisesta solutyypistä mesenkymaaliseen solutyyppiin, mikä lisää useiden solusalpaajien ja täsmälääkkeiden lääketoleranssia. Solumuuntumisessa solu muuttaa identiteettinsä esimerkiksi epiteliaalisesta solutyypistä neuroendokriiniseen solutyyppiin, ja näin välttää kohdennettujen lääkehoitojen vaikutuksen. DTP-solut pystyvät myös valjastamaan syövän mikroympäristön fibroblastit (CAF) ja makrofagit (TAM) tuottamaan sytokiineja, kemokiineja ja muokkaamaan soluväliainetta, jotka lisäävät syöpäsolujen selviytymistä lääkehoitojen aikana. Lääketoleranssin mekanismeihin kohdennetuilla lääkkeillä voitaisiin estää ensisijaiseen lääkkeeseen kehittyvää lääketoleranssia ja -resistenssiä, sekä mahdollista syövän uusiutumista. Uusilla lääketoleranssin mekanismeihin kohdennetuilla hoidoilla voitaisiin myös parantaa alkuperäisen lääkkeen tehoa ja vaikutusaikaa. Mekanismien tutkiminen vaatii vielä paljon tutkimustyötä, sillä kliinisesti merkittäviä syövän lääketoleranssiin kohdennettuja hoitoja ei olla vielä pystytty kehittämään.