Nigral Neuroinflammation and Dopaminergic Neurons in Parkinson’s Disease and Atypical Parkinsonisms
Backman, Emmilotta (2024-10-23)
Nigral Neuroinflammation and Dopaminergic Neurons in Parkinson’s Disease and Atypical Parkinsonisms
(23.10.2024)
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
avoin
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2024102587059
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe2024102587059
Tiivistelmä
Objective: To investigate the role of neuroinflammation in the substantia nigra pars compacta (SNc) across different parkinsonian disorders—Parkinson’s disease (PD), progressive supranuclear palsy (PSP), and multiple system atrophy (MSA)—by examining SNc dopaminergic neuron counts, neuroinflammatory T cells, and microglial activity.
Methods: Postmortem neuropathological samples were collected from 79 individuals (PD, n=38; PSP, n=15; MSA, n=14; controls, n=12). The density of SNc tyrosine hydroxylase (TH)-positive neurons, T cells (CD3+, CD4+, CD8+), and Iba1 expression (a microglial marker) were examined in the SNc and crus cerebri. Demographic and clinical data were gathered from patient histories.
Results: PSP patients had 89-212% more nigral CD3+, CD4+, and CD8+ T cells compared to MSA patients (p<0.04), 125-178% more CD3+ and CD4+ T cells than healthy controls (p<0.002), and 95% more CD4+ T cells than PD patients (p=0.001). Iba1 expression in the SNc was higher in PD patients than in MSA patients (p=0.004), with no significant differences observed across other conditions. There was a negative association between disease duration and SNc CD3+ T-cell density (p=0.002), and a positive correlation between nigral dopaminergic neuron density and CD3+ density, CD8+ density, and Iba1 expression in PD patients.
Interpretation: The study reveals distinctive neuroinflammatory patterns in the SNc, with T-cell-mediated inflammation prominent in PSP and microglia-mediated inflammation in PD. PSP and MSA show greater SNc dopaminergic neuron loss compared to PD. Increased neuroinflammatory response is seen in earlier disease stages, diminishing with greater neuron loss, which may inform disease progression understanding and therapeutic strategies. Atyyppiset parkinsonismit, kuten monisysteemiatrofia (MSA) ja progressiivinen supranukleaarinen halvaus (PSP), ovat harvinaisempia kuin Parkinsonin tauti (PD), mutta yleistymässä väestön ikääntyessä. Näiden tautien kliinispatologisia tutkimuksia on julkaistu vähän verrattuna Parkinsonin tautiin, ja erityisesti mustatumakkeen (substantia nigra) solutuhon ja neuroinflammaation yhteys PSP:n ja MSA:n kliiniseen kuvaan on epäselvä.
Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ja vertailla mustatumakkeen solutuhon- ja neuroinflammaation määrää Parkinsonin taudissa, PSP:ssä, MSA:ssa sekä terveillä verrokeilla.
Tutkimuksessa kerättiin aivoleikkeet 79:ltä kuolleelta potilaalta (PD, n=38; PSP, n=15; MSA, n=14; kontrollit, n=12). Heiltä tutkittiin substantia nigran alueen dopaminergisia ja inflammatorisia T-soluja (CD3-, CD4- ja CD8-soluja) sekä mikrogliasoluja. Substantia nigra rajattiin jokaiselle potilaalle manuaalisesti Luxol Fast blue -värjäyksen tai Substanssi Pvärjäyksen avulla, ja dopaminergiset solut laskettiin manuaalisesti Tyrosiinihydroksylaasivärjätyistä näytteistä. CD3-, CD4- ja CD8-solujen sekä mikrogliasolujen laskemiseen käytettiin automaattimenetelmää (QuPath) niiden suuren lukumäärän vuoksi. CD3-solut tarkastettiin lisäksi visuaalisesti/manuaalisesti; näin varmistettiin automaattimenetelmän erinomainen tarkkuus. Kliiniset tiedot kerättiin potilasasiakirjoista.
Päätuloksena havaittiin huomattava hermosolukato substantia nigran alueella Parkinsonin taudissa sekä epätyypillisissä parkinsonismeissa terveisiin verrokkeihin nähden. Ero oli myös suuri pelkästään Parkinsonin taudin ja epätyypillisten parkinsonismien välillä (PSP:ssä ja MSA:ssa suurin hermosolukato). Toisena huomattavana löydöksenä havaittiin PSP-potilailla huomattavasti suuremmat T-solutiheydet substantia nigran alueella muihin ryhmiin verrattuna. Mikrogliasolujen määrä oli suurin Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden mustatumakkeessa. Havainnot korostavat, että neuroinflammaatio on sairausspesifinen ilmiö ja merkittävässä osassa sairauksen patofysiologiaa. Ymmärrys tästä voi olla avuksi sairauksien luonteen ymmärtämisessä ja uusien hoitomuotojen ja lääkitysten kehittämisessä.
Methods: Postmortem neuropathological samples were collected from 79 individuals (PD, n=38; PSP, n=15; MSA, n=14; controls, n=12). The density of SNc tyrosine hydroxylase (TH)-positive neurons, T cells (CD3+, CD4+, CD8+), and Iba1 expression (a microglial marker) were examined in the SNc and crus cerebri. Demographic and clinical data were gathered from patient histories.
Results: PSP patients had 89-212% more nigral CD3+, CD4+, and CD8+ T cells compared to MSA patients (p<0.04), 125-178% more CD3+ and CD4+ T cells than healthy controls (p<0.002), and 95% more CD4+ T cells than PD patients (p=0.001). Iba1 expression in the SNc was higher in PD patients than in MSA patients (p=0.004), with no significant differences observed across other conditions. There was a negative association between disease duration and SNc CD3+ T-cell density (p=0.002), and a positive correlation between nigral dopaminergic neuron density and CD3+ density, CD8+ density, and Iba1 expression in PD patients.
Interpretation: The study reveals distinctive neuroinflammatory patterns in the SNc, with T-cell-mediated inflammation prominent in PSP and microglia-mediated inflammation in PD. PSP and MSA show greater SNc dopaminergic neuron loss compared to PD. Increased neuroinflammatory response is seen in earlier disease stages, diminishing with greater neuron loss, which may inform disease progression understanding and therapeutic strategies.
Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ja vertailla mustatumakkeen solutuhon- ja neuroinflammaation määrää Parkinsonin taudissa, PSP:ssä, MSA:ssa sekä terveillä verrokeilla.
Tutkimuksessa kerättiin aivoleikkeet 79:ltä kuolleelta potilaalta (PD, n=38; PSP, n=15; MSA, n=14; kontrollit, n=12). Heiltä tutkittiin substantia nigran alueen dopaminergisia ja inflammatorisia T-soluja (CD3-, CD4- ja CD8-soluja) sekä mikrogliasoluja. Substantia nigra rajattiin jokaiselle potilaalle manuaalisesti Luxol Fast blue -värjäyksen tai Substanssi Pvärjäyksen avulla, ja dopaminergiset solut laskettiin manuaalisesti Tyrosiinihydroksylaasivärjätyistä näytteistä. CD3-, CD4- ja CD8-solujen sekä mikrogliasolujen laskemiseen käytettiin automaattimenetelmää (QuPath) niiden suuren lukumäärän vuoksi. CD3-solut tarkastettiin lisäksi visuaalisesti/manuaalisesti; näin varmistettiin automaattimenetelmän erinomainen tarkkuus. Kliiniset tiedot kerättiin potilasasiakirjoista.
Päätuloksena havaittiin huomattava hermosolukato substantia nigran alueella Parkinsonin taudissa sekä epätyypillisissä parkinsonismeissa terveisiin verrokkeihin nähden. Ero oli myös suuri pelkästään Parkinsonin taudin ja epätyypillisten parkinsonismien välillä (PSP:ssä ja MSA:ssa suurin hermosolukato). Toisena huomattavana löydöksenä havaittiin PSP-potilailla huomattavasti suuremmat T-solutiheydet substantia nigran alueella muihin ryhmiin verrattuna. Mikrogliasolujen määrä oli suurin Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden mustatumakkeessa. Havainnot korostavat, että neuroinflammaatio on sairausspesifinen ilmiö ja merkittävässä osassa sairauksen patofysiologiaa. Ymmärrys tästä voi olla avuksi sairauksien luonteen ymmärtämisessä ja uusien hoitomuotojen ja lääkitysten kehittämisessä.