Biomechanical tumour matrix
Kaivola, Jasmin (2024-11-22)
Biomechanical tumour matrix
Kaivola, Jasmin
(22.11.2024)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9938-5
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9938-5
Tiivistelmä
The interplay between mechanical forces and the tumour microenvironment is critical in cancer progression, influencing tumour growth, metastasis and therapy resistance. Integrins, which mediate cell adhesion to the extracellular matrix (ECM), transmit mechanical signals that regulate key cellular processes including proliferation and migration. These mechanical forces modulate integrin activity, altering the cytoskeleton and signalling networks, thereby promoting cancer invasiveness and metastasis. The tumour matrix's physical properties, such as stiffness, further drive cancer progression. Cancer-associated fibroblasts remodel the ECM, increasing matrix stiffness and enhancing mechanotransduction pathways. Moreover, cancer-associated adipocytes contribute to metabolic reprogramming and inflammation, creating a feedback loop that accelerates tumour growth. Understanding these molecular mechanisms is crucial for developing therapies that disrupt these pathways to inhibit cancer progression and metastasis.
In this thesis, I have explored how reintroducing mechanical forces lost in cancer, owing to increased tissue rigidity, can downregulate oncogenic signalling activity. Specifically, stretching and vibrating vocal fold cancer cells lead to nucleocytoplasmic localisation of the oncogenic transcription factors YAP/TAZ and β-catenin. Additionally, I have investigated the role of healthy adipocytes in the breast tumour microenvironment, demonstrating that secretion of the adipocrine factor IGFBP2 can act as a protective barrier against breast cancer progression. Lastly, I examined the role of the integrin inactivator SHANK3 in KRAS-driven cancers, showing that disrupting the SHANK3-KRAS interaction can induce cell death in KRAS-mutant cancer cells through hyperactivation of the MAPK-ERK pathway. Collectively, these findings offer novel strategies to inhibit and target cancer progression across different cancer types. ------
Mekaanisten voimien ja kasvaimen mikroympäristön välinen vuorovaikutus on kriittinen syövän etenemisessä, vaikuttaen kasvaimen kasvuun, etäpesäkkeiden muodostumiseen ja hoitoresistenssiin. Integriinit, jotka välittävät solun adheesiota soluväliaineeseen, välittävät mekaanisia signaaleja, jotka säätelevät solun keskeisiä prosesseja, kuten proliferaatiota ja migraatiota. Nämä mekaaniset voimat säätelevät integriinien aktiivisuutta, muuttaen solutukirankaa ja signalointireittejä, ja täten edistäen syövän invasiivisuutta sekä etäpesäkkeiden muodostumista. Kasvainmatriksin fysikaaliset ominaisuudet, kuten jäykkyys, edistävät edelleen syövän etenemistä. Syöpään liittyvät fibroblastit muokkaavat soluväliainetta lisäämällä matriksin jäykkyyttä ja tehostaen mekaanisia signalointireittejä. Syöpään liittyvät adiposyytit vuorostaan edistävät aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia ja tulehdusta luoden palautesilmukan, joka nopeuttaa kasvaimen kasvua. Näiden molekyylimekanismien ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kehitettäessä hoitoja, jotka estävät näitä reittejä ja siten syövän etenemistä sekä etäpesäkkeiden muodostumista.
Tässä väitöskirjassa olen tutkinut, kuinka syövässä menetettyjen mekaanisten voimien palauttaminen voi heikentää onkogeenista signaalitoimintaa. Äänihuulisyövän solujen venyttäminen ja värähdyttäminen johtavat onkogeenisten transkriptiotekijöiden YAP/TAZ:n ja β-kateniinin vähentyneeseen nukleosytoplasmiseen lokalisaatioon. Lisäksi olen tutkinut terveiden rasvasolujen roolia rintakasvaimen mikroympäristössä osoittaen, että adipokriinisen tekijän IGFBP2 erittyminen voi toimia suojaavana tekijänä rintasyövän etenemistä vastaan. Lopuksi tutkin integriini-inaktivaattorin SHANK3:n roolia KRAS-syövissä osoittaen, että SHANK3-KRAS-vuorovaikutuksen häiritseminen voi aiheuttaa solukuolemaa KRAS-mutatoituneissa syöpäsoluissa MAPK-ERK-reitin hyperaktivoinnin kautta. Yhdessä nämä havainnot tarjoavat uusia strategioita syövän etenemisen estämiseksi eri syöpätyypeissä.
In this thesis, I have explored how reintroducing mechanical forces lost in cancer, owing to increased tissue rigidity, can downregulate oncogenic signalling activity. Specifically, stretching and vibrating vocal fold cancer cells lead to nucleocytoplasmic localisation of the oncogenic transcription factors YAP/TAZ and β-catenin. Additionally, I have investigated the role of healthy adipocytes in the breast tumour microenvironment, demonstrating that secretion of the adipocrine factor IGFBP2 can act as a protective barrier against breast cancer progression. Lastly, I examined the role of the integrin inactivator SHANK3 in KRAS-driven cancers, showing that disrupting the SHANK3-KRAS interaction can induce cell death in KRAS-mutant cancer cells through hyperactivation of the MAPK-ERK pathway. Collectively, these findings offer novel strategies to inhibit and target cancer progression across different cancer types.
Mekaanisten voimien ja kasvaimen mikroympäristön välinen vuorovaikutus on kriittinen syövän etenemisessä, vaikuttaen kasvaimen kasvuun, etäpesäkkeiden muodostumiseen ja hoitoresistenssiin. Integriinit, jotka välittävät solun adheesiota soluväliaineeseen, välittävät mekaanisia signaaleja, jotka säätelevät solun keskeisiä prosesseja, kuten proliferaatiota ja migraatiota. Nämä mekaaniset voimat säätelevät integriinien aktiivisuutta, muuttaen solutukirankaa ja signalointireittejä, ja täten edistäen syövän invasiivisuutta sekä etäpesäkkeiden muodostumista. Kasvainmatriksin fysikaaliset ominaisuudet, kuten jäykkyys, edistävät edelleen syövän etenemistä. Syöpään liittyvät fibroblastit muokkaavat soluväliainetta lisäämällä matriksin jäykkyyttä ja tehostaen mekaanisia signalointireittejä. Syöpään liittyvät adiposyytit vuorostaan edistävät aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia ja tulehdusta luoden palautesilmukan, joka nopeuttaa kasvaimen kasvua. Näiden molekyylimekanismien ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kehitettäessä hoitoja, jotka estävät näitä reittejä ja siten syövän etenemistä sekä etäpesäkkeiden muodostumista.
Tässä väitöskirjassa olen tutkinut, kuinka syövässä menetettyjen mekaanisten voimien palauttaminen voi heikentää onkogeenista signaalitoimintaa. Äänihuulisyövän solujen venyttäminen ja värähdyttäminen johtavat onkogeenisten transkriptiotekijöiden YAP/TAZ:n ja β-kateniinin vähentyneeseen nukleosytoplasmiseen lokalisaatioon. Lisäksi olen tutkinut terveiden rasvasolujen roolia rintakasvaimen mikroympäristössä osoittaen, että adipokriinisen tekijän IGFBP2 erittyminen voi toimia suojaavana tekijänä rintasyövän etenemistä vastaan. Lopuksi tutkin integriini-inaktivaattorin SHANK3:n roolia KRAS-syövissä osoittaen, että SHANK3-KRAS-vuorovaikutuksen häiritseminen voi aiheuttaa solukuolemaa KRAS-mutatoituneissa syöpäsoluissa MAPK-ERK-reitin hyperaktivoinnin kautta. Yhdessä nämä havainnot tarjoavat uusia strategioita syövän etenemisen estämiseksi eri syöpätyypeissä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2824]