The first wheezing episode in children: early immune responses and clinical prognosis. On the trail of immunopathogenesis of asthma
Hurme, Pekka (2025-01-24)
The first wheezing episode in children: early immune responses and clinical prognosis. On the trail of immunopathogenesis of asthma
(24.01.2025)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-02-0014-5
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-02-0014-5
Tiivistelmä
Children with rhinovirus (RV)-induced severe early wheezing have higher risks of subsequent recurrences and asthma than those with other viral aetiologies. The immunopathogenesis of this novel association remains unclear. While all major guidelines recommend against the use of bronchodilators and corticosteroids as a treatment regimen for bronchiolitis and early wheezing, they fail to consider the emerging evidence of bronchiolitis heterogeneity. Though early RV-induced wheezing resembles recurrent wheezing and asthma, its immunopathogenesis and the efficacy of bronchodilators and corticosteroids remain poorly studied.
In this thesis we evaluated the clinical short- and long-term effectiveness of both inhaled β2-agonist with and without oral corticosteroid treatment in early wheezing, RV-affected children. Moreover, we studied the immune responses from anti-CD3/anti-CD28-stimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), and their association with short- and long-term prognoses in first-time wheezing children under different scenarios, including sole RV vs. sole respiratory syncytial virus (RSV), and sole RV vs RV while coinfecting with human bocavirus 1 (HBoV1). Lastly, the association between the initial disease severity during sole RV-associated wheezing and cytokine response from stimulated PBMCs was evaluated.
The results of this thesis support the assumption of bronchiolitis heterogeneity. Concomitant use of β2-agonist and systemic corticosteroids appears to be beneficial in children with early wheezing induced by RV. Moreover, early wheezing induced by RV and RSV result in different cytokine responses and short- and long-term prognoses, thus suggesting different immunopathology between the two primary inducers of bronchiolitis. Furthermore, HBoV1 co-infecting with RV leads to immunomodulation by suppression, indicating that coinfections during bronchiolitis may impact the overall cytokine responses. Finally, an improper balance between pro- and anti-inflammatory cytokine profiles is associated with poorer initial disease severity.
These results highlight the heterogeneity of bronchiolitis and its effect on long-term prognosis and emphasize the need for more personalised treatment strategies for children with early wheezing. Lasten ensimmäinen uloshengitysvaikeus: varhaiset immuunivasteet ja kliininen ennuste
Lasten rinoviruksen (RV) aiheuttama varhainen uloshengitysvaikeus on yhteydessä suurempaan riskiin sairastua taudin myöhempiin uusiutumisiin ja astmaan kuin muilla virusetiologioilla. Tämä havainto on suhteellisen uusi ja sen taustalla oleva immunopatogeneesi on edelleen epäselvä. Vaikka kaikki keskeiset hoitosuositukset suosittelevat välttämään bronkodilataattoreita ja kortikosteroideja varhaisen uloshengitysvaikeuden hoidossa, ne eivät huomioi lisääntyvää näyttöä sairauden heterogeenisyydestä. RV-infektion aiheuttama varhainen uloshengitysvaikeus muistuttaa toistuvaa uloshengitysvaikeutta ja astmaa, mutta bronkodilataattoreiden ja kortikosteroidien tehokkuutta sen yhteydessä on tutkittu vain vähän.
Tässä väitöskirjassa arvioimme hengitettävän β2-agonistin ja suun kautta annettavan kortikosteroidin sekä niiden yhdistelmän lyhyt- ja pitkäaikaista kliinistä tehoa varhaisessa uloshengitysvaikeudessa RV-infektion aikana. Lisäksi tutkimme immuunivasteita anti-CD3/anti-CD28-stimuloiduista perifeerisen veren mononukleaarisista valkosoluista (PBMCs) ja näiden yhteyttä ensimmäistä kertaa uloshengitysvaikeudesta kärsivien lasten lyhyen ja pitkän aikavälin ennusteisiin verraten eri virusetiologioita (RV vs. respiratory syncytial virus (RSV), sekä RV vs. RV- human bocavirus 1 (HBoV1) koinfektio). Arvioimme myös akuutin sairauden vakavuuden ja sytokiinivasteiden välistä yhteyttä RV-infektioon liittyvässä uloshengitysvaikeudessa.
Tämän väitöskirjan tulokset osoittavat, että RV:n aiheuttamassa varhaisessa uloshengitysvaikeudessa sekä β2-agonistin että systeemisten kortikosteroidien yhtäaikainen käyttö vaikuttaa hyödylliseltä. Lisäksi RV:n ja RSV:n aiheuttamat varhaiset sytokiinivasteet sekä lyhyt- ja pitkäaikaisennusteet poikkeavat toisistaan, mikä viittaa erilaiseen immunopatologiaan. RV-HBoV1-koinfektio johtaa vaimentavaan immunomodulaatioon viitaten siihen, että koinfektiot voivat vaikuttaa sytokiinivasteisiin bronkioliitin aikana. Epätasapaino pro- ja anti-inflammatoristen sytokiiniprofiilien välillä on yhteydessä vaikeampaan taudinkuvaan.
Tulokset korostavat uloshengitysvaikeuden heterogeenisyyttä ja sen vaikutusta pitkän aikavälin ennusteeseen, ja korostavat tarvetta kehittää yksilöllisempiä hoitostrategioita varhaisesta uloshengitysvaikeudesta kärsiville lapsille.
In this thesis we evaluated the clinical short- and long-term effectiveness of both inhaled β2-agonist with and without oral corticosteroid treatment in early wheezing, RV-affected children. Moreover, we studied the immune responses from anti-CD3/anti-CD28-stimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), and their association with short- and long-term prognoses in first-time wheezing children under different scenarios, including sole RV vs. sole respiratory syncytial virus (RSV), and sole RV vs RV while coinfecting with human bocavirus 1 (HBoV1). Lastly, the association between the initial disease severity during sole RV-associated wheezing and cytokine response from stimulated PBMCs was evaluated.
The results of this thesis support the assumption of bronchiolitis heterogeneity. Concomitant use of β2-agonist and systemic corticosteroids appears to be beneficial in children with early wheezing induced by RV. Moreover, early wheezing induced by RV and RSV result in different cytokine responses and short- and long-term prognoses, thus suggesting different immunopathology between the two primary inducers of bronchiolitis. Furthermore, HBoV1 co-infecting with RV leads to immunomodulation by suppression, indicating that coinfections during bronchiolitis may impact the overall cytokine responses. Finally, an improper balance between pro- and anti-inflammatory cytokine profiles is associated with poorer initial disease severity.
These results highlight the heterogeneity of bronchiolitis and its effect on long-term prognosis and emphasize the need for more personalised treatment strategies for children with early wheezing.
Lasten rinoviruksen (RV) aiheuttama varhainen uloshengitysvaikeus on yhteydessä suurempaan riskiin sairastua taudin myöhempiin uusiutumisiin ja astmaan kuin muilla virusetiologioilla. Tämä havainto on suhteellisen uusi ja sen taustalla oleva immunopatogeneesi on edelleen epäselvä. Vaikka kaikki keskeiset hoitosuositukset suosittelevat välttämään bronkodilataattoreita ja kortikosteroideja varhaisen uloshengitysvaikeuden hoidossa, ne eivät huomioi lisääntyvää näyttöä sairauden heterogeenisyydestä. RV-infektion aiheuttama varhainen uloshengitysvaikeus muistuttaa toistuvaa uloshengitysvaikeutta ja astmaa, mutta bronkodilataattoreiden ja kortikosteroidien tehokkuutta sen yhteydessä on tutkittu vain vähän.
Tässä väitöskirjassa arvioimme hengitettävän β2-agonistin ja suun kautta annettavan kortikosteroidin sekä niiden yhdistelmän lyhyt- ja pitkäaikaista kliinistä tehoa varhaisessa uloshengitysvaikeudessa RV-infektion aikana. Lisäksi tutkimme immuunivasteita anti-CD3/anti-CD28-stimuloiduista perifeerisen veren mononukleaarisista valkosoluista (PBMCs) ja näiden yhteyttä ensimmäistä kertaa uloshengitysvaikeudesta kärsivien lasten lyhyen ja pitkän aikavälin ennusteisiin verraten eri virusetiologioita (RV vs. respiratory syncytial virus (RSV), sekä RV vs. RV- human bocavirus 1 (HBoV1) koinfektio). Arvioimme myös akuutin sairauden vakavuuden ja sytokiinivasteiden välistä yhteyttä RV-infektioon liittyvässä uloshengitysvaikeudessa.
Tämän väitöskirjan tulokset osoittavat, että RV:n aiheuttamassa varhaisessa uloshengitysvaikeudessa sekä β2-agonistin että systeemisten kortikosteroidien yhtäaikainen käyttö vaikuttaa hyödylliseltä. Lisäksi RV:n ja RSV:n aiheuttamat varhaiset sytokiinivasteet sekä lyhyt- ja pitkäaikaisennusteet poikkeavat toisistaan, mikä viittaa erilaiseen immunopatologiaan. RV-HBoV1-koinfektio johtaa vaimentavaan immunomodulaatioon viitaten siihen, että koinfektiot voivat vaikuttaa sytokiinivasteisiin bronkioliitin aikana. Epätasapaino pro- ja anti-inflammatoristen sytokiiniprofiilien välillä on yhteydessä vaikeampaan taudinkuvaan.
Tulokset korostavat uloshengitysvaikeuden heterogeenisyyttä ja sen vaikutusta pitkän aikavälin ennusteeseen, ja korostavat tarvetta kehittää yksilöllisempiä hoitostrategioita varhaisesta uloshengitysvaikeudesta kärsiville lapsille.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2847]