Novel PET imaging approaches for neurodegenerative disease progression

Abstract

Neuropathic pain (NPP) and neonatal hypoxic–ischaemic encephalopathy (HIE) both have a limited understanding of neurological damage onset and progression, hampering the development of novel treatments. This thesis evaluated the feasibility of preclinical positron emission tomography (PET) imaging for tracking time-dependent pathophysiological alterations in NPP and HIE animal models.

PET imaging using the 18-kDa translocator protein tracer [18F]F-DPA was conducted to evaluate gliosis-mediated inflammation in the spinal cord of a rat model of NPP. A new PET setup was used to assess brain oxygen metabolism in a rat model of HIE, in which 15O-labelled gases are inhaled spontaneously by rat neonates, enabling a quantitative assessment of cerebral blood flow (CBF) and cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO2). The pathophysiological progression of HIE was longitudinally assessed by PET targeting inflammation ([18F]F-DPA), hypoxia ([18F]EF5), and uptake of the glucose analogue ([18F]FDG). [15O]O2 and [18F]FDG uptake levels within 48 h after hypoxic–ischaemic injury were further compared with the outcome of histological brain volume loss in a later phase.

[18F]F-DPA showed specific uptake in the inflamed spinal cord on ex vivo PET and autoradiography 7 days after injury in NPP rats. In vivo PET did not allow for visualisation of the inflammation site due to insufficient [18F]F-DPA uptake in the lesion and high background noise. The 15O-labelled gas PET setup detected temporal changes in CBF and CMRO2 associated with acute perfusion derangement within 48 h post-insult and tissue damage progression in HIE over 14 days along with maturation. On the injury day, transiently enhanced hypoxic and glucose uptake brain areas were detected, whereas inflammatory responses emerged 4 days post-injury and remained elevated until day 21. PET with [18F]FDG and [15O]O2 within 48 h post-insult showed predictive values for early recognition of damage severity. This thesis highlights the utility and limitations of preclinical PET techniques for the development of advanced diagnostic, prognostic, and therapeutic approaches for NPP and neonatal HIE.

<b>Neurodegeneratiivisten sairauksien etenemisen seuranta PET-kuvantamisella</b>

Neuropaattinen kipu (NPP) ja vastasyntyneiden hypoksis-iskeeminen enkefalopatia (HIE) ovat keskushermostovaurioita, joiden synty- ja etenemismekanismeista on rajallisesti tietoa. Tämä vaikeuttaa uusien hoitomuotojen kehittämistä. Tässä väitöskirjassa arvioidaan positroniemissiotomografia (PET)-kuvantamismenetelmän käyttökelpoisuutta NPP- ja HIE-eläinmallien patofysiologisten muutosten seuraamisessa.

NPP-eläinmallin selkäytimessä ilmenevää glioosivälitteistä tulehdusta kuvan-nettiin TSPO/PET-merkkiaineella, [18F]F-DPA:lla. Aivojen verenvirtausta (CBF) ja hapen aineenvaihduntatasoa (CMRO2) mitattiin kvantitatiivisesti HIE-mallin rotan poikasissa käyttämällä tutkimusta varten kehitettyä 15O- kaasulaitteistoa. HIE-vaurion patofysiologista etenemistä tutkittiin PET-kuvantamisella myös pitkittäis-seurannassa tulehduksen ([18F]F-DPA), hypoksian ([18F]EF5), ja glukoosiana-logikertymän ([18F]FDG) osalta. Lisäksi verrattiin [15O]O2:n ja [18F]FDG:n kertymiä 48 tuntia HIE-vaurion jälkeen myöhempään histologisesti määritettyyn aivovaurion laajuuteen.

[18F]F-DPA:lla osoitettiin spesifinen kertymä rottien selkäytimen tulehdus-alueella radioaktiivisuuden ex vivo kudosmittauksella ja alueen kudosleikkeiden autoradiografiamenetelmällä 7 päivää NPP-vaurion jälkeen. In vivo PET-kuvan-tamisella tulehdusaluetta ei kuitenkaan havaittu, koska pienen vaurioalueen matala radioaktiivisuuskertymä ei erottunut riittävästi taustakertymästä. 15O-leimatuilla kaasuilla osoitettiin HIE-vaurion aiheuttamat vakavat perfuusioon liittyvät CBF:n ja CMRO2:n muutokset 14 päivän ajan vauriosta. Vauriopäivänä havaittiin aivoalueita, joissa esiintyi tilapäistä hypoksiaa ja lisääntynyttä glukoosikertymää. Tulehdusvaste ilmaantui vasta neljä päivää vauriosta ja pysyi koholla 21 päivän ajan. PET-kuvantamisella 48 tunnin sisällä NPP-vauriosta [15O]O2:lla ja [18F]FDG:llä osoi-tettiin olevan ennustearvoa vaurion myöhempään vakavuusasteeseen. Tämä työ osoittaa prekliinisen PET-kuvantamismenetelmän käyttökelpoisuuden NPP- ja HIE-vaurioiden uusien diagnostisten, ennusteellisten ja terapeuttisten menetelmien kehittämisessä.