Adenosine metabolism in cancer: unveiling new therapeutic opportunities
Losenkova Mingeaud, Karolina (2025-03-07)
Adenosine metabolism in cancer: unveiling new therapeutic opportunities
(07.03.2025)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-02-0049-7
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-02-0049-7
Tiivistelmä
Tumor immune evasion, a hallmark of cancer, allows malignant cells to escape immune surveillance and elimination. While immune checkpoint inhibitors, such as anti-PD-1, anti-CTLA-4, and anti-PD-L1 antibodies, have revolutionized cancer therapy by enhancing T-cell responses, their efficacy is often limited by additional immunosuppressive mechanisms within the tumor microenvironment (TME). Elevated adenosine (Ado) levels, generated by the ectoenzymes CD39 and CD73, significantly contribute to immunosuppression by activating adenosine receptors (ARs) on immune cells. Although targeting the CD39-CD73-AR axis shows therapeutic promise, limited clinical success underscores the need for a deeper understanding of Ado metabolism complexity within the heterogeneous TME.
This thesis investigates cell-type-specific Ado metabolic pathways, focusing on human vascular endothelial cells, cancer cells, and T cells. I identify a complex network of purine-converting ectoenzymes, including CD39 and CD73, as well as ENPP1, NDPK, AK, and ADA, with distinct cell-specific distributions. While endothelial cells rely on the “classical” ATP-inactivating/Ado-producing pathway involving CD39 and CD73, breast and prostate cancer cells utilize an alternative pathway, incorporating ENPP1 and CD73 while lacking CD39. In T cells, CD73 is primarily expressed on naïve T cells, whereas CD39 is prevalent on activated T cells. Hypoxia further modulates Ado metabolic pathways in a cell-specific manner, increasing CD39 activity in endothelial cells and upregulating CD73 in cancer cells.
Beyond the “canonical” Ado signaling pathways, I uncover the underexplored role of intracellular Ado metabolism in cancer progression and immunomodulation. My research shows that extracellular Ado, taken up by cancer cells and T cells via the equilibrative nucleoside transporter ENT1, reduces cancer cell tumorigenic potential in vivo and exerts potent immunosuppressive effects on T cells by inhibiting their proliferation, cytokine production, and conventional ATP-generating pathways.
Taken together, this study emphasizes the importance of accounting for the complexity of the TME when developing effective therapies targeting Ado pathways. My findings also highlight intracellular Ado metabolism as a promising therapeutic target that merits further investigation. Adenosiinin metabolia syövässä: uusia terapeuttisia mahdollisuuksia
Immuunipuolustuksen välttäminen on yksi syövän tunnusmerkeistä. Sen avulla pahanlaatuiset solut voivat paeta immuunivalvontaa ja edelleen eliminointia. Vaikka immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjät, kuten anti-PD-1-, anti-CTLA-4- ja anti-PD-L1-vasta-aineet, ovat mullistaneet syövän hoidon tehostamalla T-solu-vasteita, kasvaimen mikroympäristössä esiintyvät immunosuppressiiviset mekanismit rajoittavat niiden tehoa. Ektoentsyymien CD39 ja CD73 tuottamat kohonneet adenosiinipitoisuudet vaikuttavat merkittävästi immunosuppressioon aktivoimalla immuunisolujen adenosiinireseptoreita. Vaikka hoidon kohdentaminen CD39-CD73-adenosiinireseptori-akseliin on ollut lupaavaa, rajallinen kliininen teho korostaa tarvettamme ymmärtää syvällisemmin adenosiiniaineenvaihdunnan monimutkaisuutta heterogeenisissä kasvaimissa.
Tutkin väitöskirjassani aineenvaihduntareittejä keskittyen ihmisen verisuonten endoteelisoluihin, syöpäsoluihin sekä T-soluihin. Tunnistin monimutkaisen verkos-ton puriinia konvertoivia solutyyppispesifisiä ektoentsyymejä, kuten CD39 ja CD73, sekä ENPP1, NDPK, AK ja ADA. Endoteelisolut käyttävät ”klassista”, ATP:tä inak-tivoivaa ja adenosiinia tuottavaa reittiä, johon CD39 ja CD73 osallistuvat. Rinta- ja eturauhassyöpäsolut käyttävät vaihtoehtoista reittiä, johon kuuluvat ENPP1 ja CD73, mutta josta CD39 puuttuu. T-soluissa CD73 ilmentyy pääasiassa naiiveissa soluissa, kun taas CD39 esiintyy pääasiassa aktivoituneissa T-soluissa. Hypoksia moduloi adenosiinireittejä lisäämällä CD39:n aktiivisuutta endoteelisoluissa ja lisäämällä CD73:n määrää syöpäsoluissa.
Osoitan tässä kirjassa solunsisäisen adenosiinimetabolian roolin syövän etenemisessä ja immunomodulaatiossa. Tulokset osoittavat, että solun ulkoinen adenosiini, jota syöpäsolut ja T-solut ottavat vastaan nukleosidikuljettaja ENT1:n kautta, vähentää syöpäsolujen tuumorigeenisyyttä in vivo, ja vaikuttaa voimakkaan immunosuppressiivisesti T-soluihin estämällä niiden lisääntymistä, sytokiinituotan-toa sekä klassisia ATP-synteesireittejä.
Tämä tutkimus korostaa, että on tärkeää ottaa huomioon kasvaimen mikroympäristön monimutkaisuus, kun kehitämme hoitoja, jotka kohdistuvat adenosiini-reitteihin. Löytöni korostavat myös solunsisäistä adenosiinimetaboliaa lupaavana terapeuttisena kohteena, joka ansaitsee lisätutkimuksia. Метаболизм аденозина при раке: раскрытие новых терапевтических возможностей
Уклонение опухоли от иммунного ответа – характерная особенность рака, позволяющая злокачественным клеткам избегать уничтожения. Хотя ингибиторы контрольных точек, такие как антитела против PD-1, CTLA-4 и PD-L1, произвели революцию в терапии рака, усиливая Т-клеточный ответ, их эффективность часто ограничена дополнительными иммуноподавляющими механизмами опухолевого микроокружения (ОМО). Один из них – повышенный уровень аденозина (Адо), вырабатываемый эктоферментами CD39 и CD73 и вызывающий иммуносупрессию активацией аденозиновых рецепторов (AR) на иммунных клетках. Несмотря на то, что воздействие на ось CD39-CD73-AR многообещающе, ограниченный успех клинических испытаний подчеркивает необходимость глубже изучить метаболизм Адо в гетерогенном ОМО.
В данной диссертации исследованы метаболические пути Адо различных человеческих клеток: сосудистых эндотелиальных, раковых и Т-клеток. Выявлена сложная сеть пурин-превращающих эктоферментов, включая CD39, CD73, ENPP1, NDPK, AK, и ADA, с различным распределением в разных клетках. Эндотелиальные клетки используют «классический» путь генерации Адо с участием CD39 и CD73, а клетки рака молочной и предстательной желез – альтернативный путь с ENPP1 и CD73, без участия CD39. В Т-клетках CD73 находится преимущественно на наивных клетках, а CD39 – на активированных. Более того, гипоксия модулирует метаболические пути Адо, повышая CD39 в эндотелиальных клетках и CD73 в раковых клетках.
Помимо «канонических» сигнальных путей Адо, также изучалась роль внутриклеточного метаболизма Адо. Показано, что внеклеточный Адо, поглощаемый раковыми и Т-клетками через равновесный нуклеозидный транспортер ENT1, снижает онкогенный потенциал раковых клеток in vivo и оказывает мощное иммуносупрессивное действие на Т-клетки, подавляя их пролиферацию, выработку цитокинов и классические пути синтеза АТФ.
В данной диссертации подчеркивается важность учета сложности ОМО при разработке эффективных терапий, направленных на Aдo-пути, а также значимость внутриклеточного метаболизма Aдo как перспективной мишени.
This thesis investigates cell-type-specific Ado metabolic pathways, focusing on human vascular endothelial cells, cancer cells, and T cells. I identify a complex network of purine-converting ectoenzymes, including CD39 and CD73, as well as ENPP1, NDPK, AK, and ADA, with distinct cell-specific distributions. While endothelial cells rely on the “classical” ATP-inactivating/Ado-producing pathway involving CD39 and CD73, breast and prostate cancer cells utilize an alternative pathway, incorporating ENPP1 and CD73 while lacking CD39. In T cells, CD73 is primarily expressed on naïve T cells, whereas CD39 is prevalent on activated T cells. Hypoxia further modulates Ado metabolic pathways in a cell-specific manner, increasing CD39 activity in endothelial cells and upregulating CD73 in cancer cells.
Beyond the “canonical” Ado signaling pathways, I uncover the underexplored role of intracellular Ado metabolism in cancer progression and immunomodulation. My research shows that extracellular Ado, taken up by cancer cells and T cells via the equilibrative nucleoside transporter ENT1, reduces cancer cell tumorigenic potential in vivo and exerts potent immunosuppressive effects on T cells by inhibiting their proliferation, cytokine production, and conventional ATP-generating pathways.
Taken together, this study emphasizes the importance of accounting for the complexity of the TME when developing effective therapies targeting Ado pathways. My findings also highlight intracellular Ado metabolism as a promising therapeutic target that merits further investigation.
Immuunipuolustuksen välttäminen on yksi syövän tunnusmerkeistä. Sen avulla pahanlaatuiset solut voivat paeta immuunivalvontaa ja edelleen eliminointia. Vaikka immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjät, kuten anti-PD-1-, anti-CTLA-4- ja anti-PD-L1-vasta-aineet, ovat mullistaneet syövän hoidon tehostamalla T-solu-vasteita, kasvaimen mikroympäristössä esiintyvät immunosuppressiiviset mekanismit rajoittavat niiden tehoa. Ektoentsyymien CD39 ja CD73 tuottamat kohonneet adenosiinipitoisuudet vaikuttavat merkittävästi immunosuppressioon aktivoimalla immuunisolujen adenosiinireseptoreita. Vaikka hoidon kohdentaminen CD39-CD73-adenosiinireseptori-akseliin on ollut lupaavaa, rajallinen kliininen teho korostaa tarvettamme ymmärtää syvällisemmin adenosiiniaineenvaihdunnan monimutkaisuutta heterogeenisissä kasvaimissa.
Tutkin väitöskirjassani aineenvaihduntareittejä keskittyen ihmisen verisuonten endoteelisoluihin, syöpäsoluihin sekä T-soluihin. Tunnistin monimutkaisen verkos-ton puriinia konvertoivia solutyyppispesifisiä ektoentsyymejä, kuten CD39 ja CD73, sekä ENPP1, NDPK, AK ja ADA. Endoteelisolut käyttävät ”klassista”, ATP:tä inak-tivoivaa ja adenosiinia tuottavaa reittiä, johon CD39 ja CD73 osallistuvat. Rinta- ja eturauhassyöpäsolut käyttävät vaihtoehtoista reittiä, johon kuuluvat ENPP1 ja CD73, mutta josta CD39 puuttuu. T-soluissa CD73 ilmentyy pääasiassa naiiveissa soluissa, kun taas CD39 esiintyy pääasiassa aktivoituneissa T-soluissa. Hypoksia moduloi adenosiinireittejä lisäämällä CD39:n aktiivisuutta endoteelisoluissa ja lisäämällä CD73:n määrää syöpäsoluissa.
Osoitan tässä kirjassa solunsisäisen adenosiinimetabolian roolin syövän etenemisessä ja immunomodulaatiossa. Tulokset osoittavat, että solun ulkoinen adenosiini, jota syöpäsolut ja T-solut ottavat vastaan nukleosidikuljettaja ENT1:n kautta, vähentää syöpäsolujen tuumorigeenisyyttä in vivo, ja vaikuttaa voimakkaan immunosuppressiivisesti T-soluihin estämällä niiden lisääntymistä, sytokiinituotan-toa sekä klassisia ATP-synteesireittejä.
Tämä tutkimus korostaa, että on tärkeää ottaa huomioon kasvaimen mikroympäristön monimutkaisuus, kun kehitämme hoitoja, jotka kohdistuvat adenosiini-reitteihin. Löytöni korostavat myös solunsisäistä adenosiinimetaboliaa lupaavana terapeuttisena kohteena, joka ansaitsee lisätutkimuksia.
Уклонение опухоли от иммунного ответа – характерная особенность рака, позволяющая злокачественным клеткам избегать уничтожения. Хотя ингибиторы контрольных точек, такие как антитела против PD-1, CTLA-4 и PD-L1, произвели революцию в терапии рака, усиливая Т-клеточный ответ, их эффективность часто ограничена дополнительными иммуноподавляющими механизмами опухолевого микроокружения (ОМО). Один из них – повышенный уровень аденозина (Адо), вырабатываемый эктоферментами CD39 и CD73 и вызывающий иммуносупрессию активацией аденозиновых рецепторов (AR) на иммунных клетках. Несмотря на то, что воздействие на ось CD39-CD73-AR многообещающе, ограниченный успех клинических испытаний подчеркивает необходимость глубже изучить метаболизм Адо в гетерогенном ОМО.
В данной диссертации исследованы метаболические пути Адо различных человеческих клеток: сосудистых эндотелиальных, раковых и Т-клеток. Выявлена сложная сеть пурин-превращающих эктоферментов, включая CD39, CD73, ENPP1, NDPK, AK, и ADA, с различным распределением в разных клетках. Эндотелиальные клетки используют «классический» путь генерации Адо с участием CD39 и CD73, а клетки рака молочной и предстательной желез – альтернативный путь с ENPP1 и CD73, без участия CD39. В Т-клетках CD73 находится преимущественно на наивных клетках, а CD39 – на активированных. Более того, гипоксия модулирует метаболические пути Адо, повышая CD39 в эндотелиальных клетках и CD73 в раковых клетках.
Помимо «канонических» сигнальных путей Адо, также изучалась роль внутриклеточного метаболизма Адо. Показано, что внеклеточный Адо, поглощаемый раковыми и Т-клетками через равновесный нуклеозидный транспортер ENT1, снижает онкогенный потенциал раковых клеток in vivo и оказывает мощное иммуносупрессивное действие на Т-клетки, подавляя их пролиферацию, выработку цитокинов и классические пути синтеза АТФ.
В данной диссертации подчеркивается важность учета сложности ОМО при разработке эффективных терапий, направленных на Aдo-пути, а также значимость внутриклеточного метаболизма Aдo как перспективной мишени.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2871]