Regulation of cell growth, death, and polarization by ERBB4

Abstract

<b>Regulation of cell growth, death, and polarization by <i>ERBB4</i></b>

ErbB4 is a member of the epidermal growth factor receptor (EGFR, ErbB) family. The other members are EGFR, ErbB2 and ErbB3. ErbB receptors are important regulators for example in cardiovascular, neural and breast development but control key cellular functions also in many adult tissues. Abnormal ErbB signaling has been shown to be involved in various illnesses such as cancers and heart diseases. Among the ErbBs, ErbB4 has been shown to have unique signaling characteristics. ErbB4 exists in four alternatively spliced isoforms that are expressed in a tissue-specific manner. Two of the isoforms can be cleaved by membrane proteases, resulting in release of soluble intracellular domains (ICD). Once released into the cytosol, the ICD is capable of translocating into the nucleus and participating in regulation of transcription. The functional differences and the tissue-specific expression patterns suggest isoformspecific roles for ErbB4 isoforms. However, the abilities of ErbB4 isoforms to differently regulate cellular functions were discovered only recently and are not well understood.

This study aimed to determine the expression patterns of ErbB4 in normal and diseased tissue, and to define whether the cleavable and non-cleavable isoforms could regulate different target genes and therefore, cellular functions. In this study, a comprehensive ErbB4 expression pattern in several normal tissues, various cancers and non-neoplastic diseases was determined. In addition, the data demonstrated that the cleavable and non-cleavable ErbB4 isoforms could regulate different cellular functions and target genes. Finally, this study defined the cellular responses regulated by ErbB4 during kidney development.

<b><i>ERBB4</i> -välitteinen solujen kasvun, kuoleman ja polarisaation säätely</b>

ErbB4 kuuluu EGFR-kasvutekijäreseptoriperheeseen, jonka muut jäsenet ovat EGFR,ErbB2 ja ErbB3. ErbB4:n on osoitettu olevan tärkeä sydämen, hermoston ja rintakudoksen kehityksen säätelyssä. Lisäksi ErbB4 välitteisellä signaloinnilla on ehdotettu olevan merkitystä syövän ja sydänsairauksien muodostumisessa. ErbB4 silmukoituu kudospesifisesti neljäksi eri alamuodoksi. Kaksi näistä alamuodoista voidaan katkaista proteaasi-välitteisesti, josta seuraa liukoisen ICD:n (intracellular domain) irtoaminen. Katkaistu ICD kykenee siirtymään tumaan, jossa se osallistuu geenien luennan säätelyyn. Kudosspesifinen ErbB4 alamuotojen ilmentyminen sekä niiden toiminnalliset erot viittaavat siihen, että eri alamuoto-välitteiset signaalit voivat johtaa erilaisiin tai jopa päinvastaisiin solutason vasteisiin. Erot ErbB4 alamuotojen toiminnassa on kuitenkin havaittu vasta viime vuosina, eikä niiden merkitystä vielä täysin ymmärretä.

Tutkimukseni tarkoituksena oli määrittää ErbB4:n ja sen alamuotojen ilmenemistä normaali- ja tautikudoksissa. Tutkimuksessa tarkasteltiin myös ErbB4 alamuotojen välisiä signalointieroja ja havaittiin, että eri alamuodot säätelevät eri kohdegeenejä ja solutason vasteita. Lisäksi osoitettiin ErbB4 signaloinnin säätelevän tärkeitä epiteelisolujen toimintoja munuaisen kehityksen aikana.