Benzodiazepines and Cognitive Functioning in Older Adults. With Emphasis on Long-Term Use and Withdrawal

Abstract

Benzodiazepines (BZD) and benzodiazepine related drugs (RD) are the most commonly used psychotropics among the aged. The use of other psychotropics taken concomitantly with BZD/ RD or their cognitive effects with BZD/RD have not been studied frequently.

The aim of this academic thesis was to describe and analyse relationships between the use of BZD/RD alone or concomitantly with antipsychotics, antidepressants, opioids, antiepileptics, opioids and anticholinergics in the aged and their health. Especially, the relationships between long-term use of BZD/RD and cognitive decline were studied. Additionally, the effect of melatonin on BZD/RD withdrawal and the cognitive effects of BZD/RD withdrawal were studied.

This study used multiple data sets: the first study (I) was based on clinical data containing aged patients (≥65 years; N=164) admitted to Pori City Hospital due to acute disease. The second data set (Studies II and III) was based on population-based data from the Lieto Study, a clinico-epidemiological longitudinal study carried out among the aged (≥65 years) in the municipality of Lieto. Follow-up data was formed by combining the cohort data collected in 1990-1991 (N=1283) and in 1998-1999 (N=1596) from those who participated in both cohorts (N=617). The third data set (Studies IV and V) was based on the Satauni Study’s data. This study was performed in the City of Pori in 2009-2010. In the RCT part of the Satauni Study, ninety-two long-term users of BZD/RD were withdrawn from their drugs using melatonin against placebo. The change of their cognitive abilities was measured during and after BZD/ RD withdrawal.

BZD/RD use was related to worse cognitive and functional abilities, and their use may predict worse cognitive outcomes compared with BZD/RD non-users. Hypnotic use of BZD/RD could be withdrawn with psychosocial support in motivated participants, but melatonin did not improve the withdrawal results compared to those with placebo. Cognitive abilities in psychomotor tests did not show, or showed only modest, improvements for up to six months after BZD/RD withdrawal. This suggests that the cognitive effects of BZD/RD may be longlasting or permanent.

Bentsodiatsepiinit ja niiden tavoin vaikuttavat lääkkeet ovat yleisimpiä iäkkäiden käyttämiä psyykenlääkkeitä. Muiden psyykenlääkkeiden tai niiden yhteiskäytön yhteyksiä bentsodiatsepiinien ja niiden tavoin vaikuttavien lääkkeiden kanssa kognitiivisten kykyjen heikkenemiseen ei ole juurikaan tutkittu.

Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli kuvata ja analysoida bentsodiatsepiinien ja niiden tavoin vaikuttavien lääkkeiden, psykoosilääkkeiden, masennuslääkkeiden, opioidien, epilepsialääkkeiden ja antikolinergien käytön, erityisesti pitkäaikaiskäytön, yhteyksiä terveydentilaan ja kognitiivisen toimintakyvyn heikkenemisen vaaraan iäkkäillä. Erityistä huomiota kiinnitettiin näiden lääkeryhmien samanaikaisen käytön, erityisesti pitkäkestoisen samanaikaisen käytön, yhteyksiin kognitiivisen toimintakyvyn laskun vaaraan. Lisäksi tutkittiin, voidaanko melatoniinilla helpottaa pitkäaikaisesta bentsodiatsepiinien unilääkekäytöstä vieroittumista ja vaikuttaako bentsodiatsepiinien vieroitus kognitiiviseen tai psykomotoriseen toimintakykyyn.

Tutkimuksen osa-aineistoina käytettiin useita aineistoja: Ensimmäisenä osa-aineistona (I osatutkimus) käytettiin yli 65-vuotiaita Porin kaupunginsairaalan akuuttiosastojen potilaita, jotka saapuivat äkillisen sairauden vuoksi hoitoon heinäkuussa 2004 (N=164). Toinen osa-aineisto (II ja III osatutkimukset) muodostettiin Liedon kunnassa suoritetun väestöpohjaisen kliinis-epidemiologisen pitkittäistutkimuksen perus- ja seuranta-aineistoista. Liedossa suoritettiin vuosina 1990–1991 kaikkien kunnassa asuneiden 65 vuotta täyttäneiden (N=1283) laaja terveystutkimus, jossa osallistujia oli 1196 (93 %). Seuraava poikkileikkaustutkimus suoritettiin vuosina 1998–1999, jolloin aineiston muodostivat kyseisenä ajankohtana Liedossa asuneet 65 vuotta täyttäneet henkilöt (N=1596), joista 82 % saapui tutkimuksiin (N=1260). Seuranta-aineisto kognition muutoksen suhteen muodostettiin niistä henkilöistä, jotka olivat elossa molempien poikkileikkaustutkimusten aikana ja osallistuivat niihin (N=617). Tutkimuksen kolmantena osa-aineistona (IV ja V osatutkimukset) käytettiin Porissa 2009–2010 suoritettua Satauni-tutkimusta (N=92). Tässä tutkimuksessa vieroitettiin unilääkkeiden (bentsodiatsepiinien ja niiden tavoin vaikuttavien lääkkeiden) pitkäaikaiskäyttäjiltä unilääkitys RCT-asetelmassa pitkävaikutteista melatoniinivalmistetta ja lumetta käyttäen.

Bentsodiatsepiinien tai niiden tavoin vaikuttavien lääkkeiden käyttö oli yhteydessä alentuneeseen kognitiiviseen ja toiminnalliseen toimintakykyyn ei-käyttäjiin verrattuna. Seurantatutkimus osoitti, että näiden lääkkeiden käyttö oli yhteydessä myös huonomman kognitiivisen toimintakyvyn ennusteeseen. Unilääkekäytöstä oli mahdollista vieroittaa motivoituneita pitkäaikaiskäyttäjiä