PARP Inhibitors in Prostate Cancer – The Preclinical Rationale and Current Clinical Development

Abstract

Prostate cancer is the second most commonly diagnosed cancer type in men in the Western world. The majority of prostate cancer patients have a good prognosis, while some prostate cancers advance locally or metastasize. Metastatic disease is treated with either surgical or chemical castration, which can be combined with other therapies, such as chemotherapy. However, advanced prostate cancer usually progresses to the castration-resistant stage after a couple of years of androgen deprivation therapy. There are currently no curative treatments available for metastatic castration-resistant prostate cancer.

Defects in genes associated with DNA damage response are found at higher frequency in metastatic castration-resistant prostate cancer when compared to prostate cancers with better prognosis. Up to 20 % of metastatic castration-resistant prostate cancers harbor somatic or germline aberrations in BRCA2, BRCA1 or ATM genes. Mutations in these genes are associated with more aggressive disease. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) is a DNA repair enzyme that becomes necessary for the survival and functioning of the cancer cell after obtaining aberrations in specific DNA repair genes, such as BRCA. FDA has approved PARP inhibitor therapies in the treatment of ovarian and breast cancer. PARP inhibitors are currently being studied in prostate cancer trials.

This systematic review article aims to acquaint the reader with the current state of clinical studies of PARP inhibitor-related therapies in prostate cancer and explains at the molecular level the basis of the therapies used in the trials. Ongoing clinical trials and the results from completed trials of PARP inhibitors in prostate cancer are presented as tables. The data for the table presenting results from published trials was acquired by conducting a systematic search in the Pubmed and Web of Science databases using specific search terms. The data for the ongoing trials was acquired by a systematic search conducted in the ClinicalTrials.gov -website using the specific parameters.

There are currently 12 published results from clinical trials using PARP inhibitors in prostate cancer, 4 of which are phase two studies. Currently there are no published phase three studies available. PARP inhibitor study data from ClinicalTrials.gov database contained 11 ongoing monotherapy studies and 29 ongoing combination therapies. The article describes in detail the biological rationale behind the use of PARP inhibitors as monotherapy or in combination with other treatments. Novel therapies for aggressive prostate cancer with specific genetic aberrations detected may include drugs targeting DNA damage response in the coming years.

Eturauhassyöpä on länsimaissa toiseksi yleisin miesten syöpä. Suurimmalla osalla potilaista tauti on hyväennusteinen, mutta osalla tauti etenee paikallisesti tai metastasoi. Levinneen taudin hoitona on joko kirurginen tai lääkkeellinen kastraatio, johon voidaan yhdistää muita hoitoja, kuten sytostaattihoito. Levinnyt eturauhassyöpä kuitenkin muuttuu kastraatioresistentiksi yleensä kahden vuoden kuluessa hormonaalisen hoidon alkamisesta. Levinneeseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään ei ole kuratiivista hoitoa.

Virheitä DNA:n korjausta ohjaavissa geeneissä on todettavissa huomattavasti useammin levinneessä kastraatioresistentissä taudissa verrattaessa hyväennusteiseen eturauhassyöpään. Perinnöllisiä tai hankinnaisia geenivirheitä BRCA2-, BRCA1- tai ATM-geeneissä on todettavissa jopa 20 %:ssa levinneistä kastraatioresistenteistä eturauhassyövistä. Mutaatiot näissä geeneissä ovat yhteydessä aggressiivisempaan tautiin. PARP on DNA:n korjausentsyymi, josta tulee eturauhassyöpäsolussa välttämätön sen toiminnan ja selviytymisen kannalta tiettyjen DNA:n korjaamiseen liittyvien geenivirheiden ilmaantumisen jälkeen. PARP-estäjiä on hyväksytty Yhdysvalloissa lääkkeeksi munasarja- ja rintasyövän hoidossa, ja PARP-estäjiä tutkitaan aktiivisesti eturauhassyövän hoidossa. Artikkelissa esitellään taulukossa tämänhetkiset käynnissä olevat kliiniset tutkimukset PARP-estäjistä eturauhassyövän hoidossa, aikaisempien kliinisten tutkimusten tulokset ja lisäksi kuvataan hoitojen biologinen tausta.

Artikkelin tarkoituksena on tutustuttaa lukija aggressiivisen eturauhassyövän lääkehoidon kehittämisen nykytilaan PARP-estäjien osalta. Samalla artikkelissa selvitetään molekyylitasolla kliinisten tutkimusten ja hoitojen perusta. Aineisto aikaisempia tutkimuksia kuvaavaan taulukkoon haettiin systemaattisesti Pubmed- ja Web of Science -tietokannoista hakusanoilla taulukon yhteydessä ilmoitetuilla hakutermeillä. Aineisto käynnissä olevista kliinisistä tutkimuksista kerättiin haulla ClinicalTrials.gov-sivustolta taulukon yhteydessä ilmoitetuilla hakutermeillä.

PARP-estäjistä eturauhassyövän hoidossa on julkaistu 12 kliinistä tutkimusta, joista 4 ovat toisen faasin tutkimuksia. Kolmannen vaiheen tutkimuksista ei ole vielä valmiita julkaistuja tuloksia. ClinicalTrials.gov-haku tuotti aineiston, jossa on 11 käynnissä olevaa monoterapiatutkimusta ja lisäksi 29 tutkimusta, joissa PARP-estäjät ovat osana yhdistelmähoitoa. Tulevaisuudessa aggressiivisen eturauhassyövän hoidossa saatetaan tulla hyödyntämään DNA:n korjaukseen vaikuttavia lääkehoitoja potilailla, joilla on tunnistettu tiettyjä geenivirheitä.