Äidin raskaudenaikaisen ahdingon vaikutus istukan glukokortikoidiaineenvaihduntaan liittyvien geenien säätelyyn ja epigenetiikkaan

Abstract

Äidin raskaudenaikaisen ahdingon on havaittu vaikuttavan lapsen myöhempään kehitykseen. Vielä ei kuitenkaan tiedetä mikä on tämän taustalla vallitseva mekanismi. Yksi tutkituimmista mekanismeista on glukokortikoidihypoteesi, jonka mukaan äidin raskaudenaikaisen ahdingon vaikutuksesta äidin hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toiminnassa tapahtuu muutoksia, jotka johtavat äidin verenkierron kortisolipitoisuuden lisääntymiseen altistaen sikiön suuremmille kortisolipitoisuuksille. Istukassa tiedetään olevan useita glukokortikoidiaineenvaihduntaan vaikuttavia geenejä, kuten glukokortikoideja inaktivoivan 11β-HSD-12 -entsyymin geeni HSD11B2, istukan glukokortikoidireseptoreita koodaava geeni NR3C1 ja glukokortikoidireseptorien molekulaarisen kaitsijaproteiinin geeni FKBP5.

Kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan äidin raskaudenaikaisen ahdingon eli stressin, masennuksen ja ahdistuksen, vaikutusta näiden istukan glukokortikoidiaineenvaihduntaan vaikuttavien geenien epigenomiikkaan ja ilmentymiseen. Kirjallisuuskatsauksessa esitellään näiden geenien toimintaa yleisesti ja tarkastellaan 11 alkuperäistutkimusta, joissa selvitetään äidin raskaudenaikaisen ahdingon vaikutuksia istukan glukokortikoidiaineenvaiduntaan vaikuttavien geenien ilmentymiseen.

Tutkimusten mukaan äidin raskauden aikainen psyykkinen ahdinko vähensi HSD11B2-geenin ilmentymistä, johon selkein vaikutus oli kumuloituneella ahdingolla ja kielteisillä elämäntapahtumilla. Ahdingon osa-alueita yksittäin tarkasteltaessa ahdistuksella ei ollut vaikutusta HSD11B2-geenin ilmentymiseen, kun taas masennuksen ja stressin kohdalla tutkimustulokset olivat vaihtelevia. Kumuloitunut ahdinko ja stressi lisäsivät NR3C1-geenin ilmentymistä, mutta ahdingon eri osa-alueet vaikuttivat geenin ilmentymiseen eri tavoin. Raskauden kesto mitatun ahdingon aikaan vaikutti NR3C1-geenin ilmentymiseen. Äidin raskauden aikainen ahdinko vähensi FKBP5-geenin ilmentymistä. FKBP5-geenin ilmentymiseen vaikuttivat myös sikiön sukupuoli ja ahdingon ajoittuminen raskauden aikana. FKBP5-geenin ilmentymisen muutokset aiheuttivat kliinisesti merkittäviä vaikutuksia jälkeläiseen.

Tutkimusnäyttöä raskaudenaikaisen ahdingon vaikutuksista istukan glukokortikoidiaineenvaihduntaan vaikuttavien geenien säätelyyn on jo kohtalaisesti olemassa, mutta tulosten heikon toistettavuuden ja löydösten kliinisen merkittävyyden rajallisuuden vuoksi tarvitaan lisää tutkimusta. Jatkotutkimuksissa on syytä huomioida ahdingon eri osa-alueiden lisäksi kumuloitunut ahdinko, raskauden kesto ahdinkoa arvioitaessa, sikiön sukupuoli ja sikiön stressivaste. Geeneistä erityisesti FKBP5-geenin roolia on tärkeää tutkia.