BRCA2:n vaikutus kasvaimen mikroympäristöön eturauhassyövässä

Abstract

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä Suomessa. Vaikka paikallisen eturauhassyövän ennuste on pääsääntöisesti erittäin hyvä, osa uusii tai löytyy levinneenä. Levinneeseen eturauhassyöpään ei ole yleensä parantavaa hoitoa. DNA-vaurioiden korjausgeeneissä on somaattisia tai ituratamutaatioita mutaatioita yhteensä 20-30 %:ssa hoitoresistenttejä eturauhassyöpiä. Näistä BRCA2-geenin mutaatio on yleisin DNA-vaurioiden korjausgeeninmutaatio sekä ituradanmutaatio eturauhassyövässä. Sen mutaatio on yhdistetty herkempään metastasointiin sekä yleisesti aggressiivisempaan tautimuotoon. BRCA2:n vaikutuksesta kasvaimen mikroympäristöön tiedetään kuitenkin vähän. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää miten BRCA2 säätelee eturauhassyövän mikroympäristöä muokkaavia tekijöitä sekä androgeenideprivaation vaikutusta näihin. Hypoteesin mukaan BRCA2 toimii tärkeänä säätelijänä kasvaimen mikroympäristössä, ja sen mutaatio johtaa muutoksiin erittyneisiin sytokiineihin. Tutkimuksessa käytettiin eturauhassyöpäsolulinjoja, jotka edustavat androgeeniriippuvaista sekä -riippumatonta eturauhassyöpää. BRCA2:n ilmentyminen hiljennettiin siRNA:lla ja tutkittiin hiljennyksen vaikutuksia solujen erittämien sytokiinien määriin yli sadan sytokiinin kattavalla menetelmällä. Tulosten perusteella havaittiin, että BRCA2-hiljennetyissä soluissa tapahtui muutoksia sytokiinien erityksessä verrattuna kontrollisoluihin, ja mm. angiogeneesiä ja metastasointia säätelevissä sytokiineissä havaittiin tilastollisesti merkittävä muutos. Osassa sytokiineista havaittiin intensiteetin suhteellinen muutos, mutta tulokset eivät olleet tilastollisesti merkittäviä. Myös androgeenideprivaation vaikutuksia sytokiinien eritykseen tutkittiin BRCA2-hiljennetyissä soluissa. Tulokset osoittivat, että useissa sytokiineissa erittyi suhteellisesti pienempiä pitoisuuksia BRCA2-hiljennetyissä soluissa androgeenideprivaation jälkeen verrattuna kontrollisoluihin. Kun verrattiin BRCA2-hiljennettyjen solujen eritystä androgeenideprivaation jälkeen kontrollisoluihin, havaittiin, että erityksen suunta kääntyi näissä sytokiineissa. Tämä viittaa siihen, että BRCA2-hiljennetyn solulinjan sytokiinien eritys muuttui erityisesti androgeenideprivaation seurauksena. Yhteenvetona tulokset viittaavat siihen, että BRCA2 säätelee merkittävästi sytokiinien eritystä eturauhassyöpäsoluissa, erityisesti androgeenideprivaatio-olosuhteissa. Tämä voi vaikuttaa eturauhassyövän kehittymiseen muokaten mikroympäristöä syöpäsoluille suotuisaksi. Lisätutkimus tällä alueella voi auttaa paremmin ymmärtämään eturauhassyövän patogeneesiä ja kehittämään tehokkaampia hoitomenetelmiä esimerkiksi vaikuttamalla kasvaimen mutaatioprofiilin mukaisesti muuttuneeseen mikroympäristöön.