Silikasoolin valmistusvaiheen toistettavuus kontrolloituun lääkeannosteluun soveltuvien lääkevalmisteiden valmistusprosessissa

Abstract

DelSiTech Oy on suomalainen lääkeannosteluun erikoistunut yhtiö, jonka toiminta perustuu patentoituun lääkeformulointiteknologiaan. Tässä diplomityössä tutkittiin yrityksen tapaa suorittaa formulointiprosessin ensimmäinen vaihe, silikasoolin valmistus, erityisesti sen toistettavuutta silmällä pitäen. Silika eli piidioksidi on Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston yleisesti turvalliseksi luokittelema aine, jonka käyttöä lääkeannostelusovelluksissa tutkitaan laajasti. Silikasooli on kolloidinen suspensio, jonka on mahdollista kemiallisten reaktioiden sekä koagulaation seurauksena muuttua silikageeliksi, mikä on olennainen ominaisuus valmistusprosessin kannalta. Tässä diplomityössä valmistettiin tietokoneavusteista koesuunnittelua hyödyntäen sooli-geeli-tekniikalla erilaisia silikasooleja. Valmistettuja sooleja analysoitiin kirjallisuuden sekä yhtiössä olevan asiantuntemuksen perusteella olennaisimpien mitattavien vasteiden perusteella. Analyysitulosten perusteella ominaisuuksiltaan vaihtelevia sooleja sumukuivattiin silikamikropartikkeleiksi, mukaillen valmistusprosessin seuraavaa vaihetta mahdollisimman vakioidusti. Tuotettujen silikamikropartikkelien ominaisuuksia analysoitiin, jotta nähtiin, vaikuttivatko soolien erot myös mikropartikkelien ominaisuuksiin. Tutkimustulokset osoittavat, että DelSiTechin valmistusprosessin aloittava silikasoolin valmistusvaihe on toistettava tutkituilla parametrialueilla. Suoritetusta koesarjasta löytyi selkeitä, pääosin ennalta-arvattavia, mutta prosessin kannalta kriittisiä korrelaatioita. Lisäksi sumukuivaamalla tuotetut silikamikropartikkelit olivat samankokoisia. Yhtä luotettavien johtopäätösten tekeminen mikropartikkelien biohajoamisesta ei onnistu, sillä huolimatta pyrkimyksestä vakioida prosessi, sumukuivausvaiheeseen vaikuttaa suuri joukko parametrejä, joihin ei keskitytty tässä tutkimuksessa. Formulointiprosessia tutkitaan laajemmin ulottuen myös myöhempiin vaiheisiin jatkotutkimuksissa, jotka eivät ole osa tätä diplomityötä.

DelSiTech Ltd is a Finnish drug delivery company. The company’s core expertise is in drug formulation, where they have patented technology. The first part of DelSiTech’s formulation process, namely silica sol preparation, was studied in this master’s thesis. Emphasis was on the reproducibility of the process. Silica is used in many drug delivery applications, and it has received a generally recognized as safe status from the U.S. Food and Drug Administration. A silica sol is a colloidal suspension that can reach gel state through chemical reactions and coagulation, which is an important feature for the manufacturing process. Applying the sol-gel-technique, different silica sols were prepared guided by a computationally generated design of experiments design. The sols were analyzed for key response parameters selected based on literature and the expertise in the company. Based on the results, silica sols with the most variance in their properties were spray dried to silica microparticles, mimicking the next step of the manufacturing process as consistently as possible. The aim of this step was to find out if the differences in sol properties get carried further in the manufacturing process. The produced silica microparticles were analyzed by their size and biodegradation in vitro. The results imply that DelSiTech’s silica sol preparation step is reproducible in the studied parameter region. The correlations found based on the design of experiments test set were clear and predictable, yet critical for the process. Additionally, the microparticles produced were of the same size. Making reliable conclusions about their in vitro biodegradation is not feasible since despite the effort to standardize the process, the spray drying phase is influenced by many parameters that were not the focus of this study. The formulation process will be studied further in experiments not part of this master’s thesis.